Крупнейшая генетическая лаборатория США Reprogenetics, в соавторстве с ведущими учеными из Китая, ряда Нью-Йоркских институтов и медицинских центов, специализирующиеся в области ПГД, опубликовали результаты новых исследований, в которых утверждается, что мутации могут быть обнаружены в эмбрионах после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Для проведения исследования достаточно небольшой (щадящей) биопсии, всего около 10 клеток эмбрионов, при этом большинство новых (De Novo) мутаций, которые вызывают непропорционально высокий процент генетических заболеваний, могут быть обнаружены с помощью ПГД. Уникальность метода заключается в разработке нового оригинального процесса скрининга расширенного целого генома.
Новые (De Novo) мутации происходят только в половых клетках и у эмбрионов после оплодотворения. Как правило, эти мутации не присутствуют в крови родителей и даже всеобъемлющий скрининг родителей-носителей не сможет их выявить. Стандартный ПГД не может обнаружить эти мутации, потому что тесты недостаточно чувствительны или акцентированы только на очень узких специфических участках генома.
"Эти результаты являются важным шагом в развитии скрининга целого генома, направленного на поиск самых здоровых эмбрионов при проведении ПГД", говорит Сантьяго Мане (Santiago Munné), доктор философии, основатель и директор Reprogenetics и основатель Recombine. "Этот новый подход может обнаружить почти все изменения генома, и тем самым устранить необходимость дальнейшего генетического тестирования во время беременности или после рождения, обеспечивая при этом выбор самого здорового эмбриона для передачи будущей матери."
Также научно подтверждено, что новый метод снижает в 100 раз частоту ошибок (по сравнению с предыдущими методами).
"Замечательно, что новые (De Novo) мутации могут быть обнаружены с такой высокой чувствительностью и исключительно низким уровнем ошибок, используя малое число эмбриональных клеток," говорит Брок Питерс, доктор философии и ведущий ученый в проведенном исследовании. "Разработанный метод эффективен не только с медицинской точки зрения, но и с экономической и мы с нетерпением ждем продолжения наших научно-исследовательских работ в этой области."
Новые мутации могут привести к серьезным врожденным расстройствам мозга, таким как аутизм, эпилептические энцефалопатии, шизофрения и другие. Так как эти мутации являются уникальными для конкретного сперматозоида и яйцеклетки, которые участвуют в создании эмбриона, генетический анализ родителей не в состоянии их обнаружить.
"До пяти процентов новорожденных страдают от заболеваний, вызванных генетическим дефектом," говорит Алан Беркли, доктор медицинских наук, профессор, директор департамента акушерства и гинекологии Университета Нью-Йорка Fertility Center. "Наш подход всеобъемлющий и направлен на выявление абсолютно здоровых эмбрионов. Это может значительно облегчить некоторые факторы эмоционального и физического стресса ЭКО, особенно для пар, подверженных риску передачи генетических нарушений."
Статья переведена специально дял программы Школа ЭКО, по материалам
Амниоцентез - исследование, которое используется для того, чтобы получить образец для анализа генов и хромосом плода. Плод находится в матке окруженный жидкостью. Эта жидкость содержит небольшое количество клеток кожи будущего ребенка. Небольшое количество жидкости отбирается тонкой иглой через брюшную стенку матери (живот). Жидкость отправляют в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Амниоцентез.
Аутосомно-доминантное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать одну измененную копию гена (мутацию) от одного из родителей. При данном типе наследования заболевание передается половине детей супружеской пары от одного из родителей, который болен. Поражаются оба пола с равной вероятностью. В семьях наблюдается вертикальная передача заболевания: от одного из родителей половине детей.
Аутосомно-рецессивное генетическое заболевание - это такое заболевание, для развития которого человеку необходимо унаследовать две измененные копии гена (мутации), по одной от каждого из родителей. При данном типе наследования болеет четверть детей супружеской пары. Родители здоровы, но являются носителями заболевания. Человек, имеющий только одну копию измененного гена, будет являться здоровым носителем. Для получения более подробной информации см. брошюру Рецессивное наследование.
Аутосомный - признак, ген которого, расположен на аутосомах.
Аутосомы - У человека 23 пары хромосом. Пары от 1 до 22 называются аутосомами и выглядят одинаково у мужчин и женщин. Хромосомы 23-й пары у мужчин и женщин отличаются, и называются половыми хромосомами.
Биопсия ворсин хориона, БВП - процедура, проводимая во время беременности, для забора клеток плода для проведения исследования генов или хромосом будущего ребенка на определенные наследственные состояния. Небольшое количество клеток берется из развивающейся плаценты и отправляется в лабораторию для исследования. Для получения более подробной информации см. брошюру Биопсия ворсин хориона.
Влагалище - орган, соединяющий матку с внешней средой, родовой канал.
Ген - информация, необходимая организму для жизнедеятельности, хранящаяся в химической форме (ДНК) на хромосомах.
Генетический - вызванный генами, имеющий отношение к генам.
Генетическое исследование - исследование, которое может помочь установить, имеются ли изменения в отдельных генах или хромосомах. Для получения более подробной информации см. брошюру Что такое генетическое исследование?
Генетическое заболевание - заболевание, вызванное нарушениями в генах или хромосомах.
Делеция - потеря части генетического материала (ДНК); этот термин можно использовать для обозначения потери части как гена, так и хромосомы. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
ДНК - химическая субстанция, из которой состоят гены, и которая содержит информацию, необходимую организму для жизнедеятельности.
Дупликация - аномальное повторение последовательности генетического материала (ДНК) в гене или хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
Измерение толщины воротникового пространства (ТВП) - ультразвуковое исследование задней части области шеи плода, которое заполнено жидкостью на ранней стадии беременности. Если у ребенка есть врожденное заболевание (например, синдром Дауна), толщина воротникового пространства может быть изменена.
Инверсия - изменение последовательности генов в отдельной хромосоме. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
Инсерция - вставка дополнительного генетического материала (ДНК) в ген или хромосому. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные нарушения.
Кариотип - описание структуры хромосом индивидуума, включающее число хромосом, набор половых хромосом (XX или XY) и любые отклонения от нормального набора.
Клетка - человеческое тело состоит из миллионов клеток, которые служат «строительными блоками». Клетки в разных местах тела человека по-разному выглядят и выполняют различные функции. Каждая клетка (за исключением яйцеклеток у женщин и сперматозиодов у мужчин) содержит по две копии каждого гена.
Кольцевая хромосома - термин, используемый, когда концы хромосомы соединяются друг с другом и образуют кольцо. Для получения более подробной информации см. брошюруХромосомные транслокации.
Матка - часть тела женщины, в которой во время беременности растет плод.
Медико-генетическое консультирование - информационная и медицинская помощь людям, обеспокоенным наличием в семье состояния, возможно, имеющего наследственную природу.
Мутация - изменение последовательности ДНК определенного гена. Данное изменение последовательности гена приводит к тому, что нарушается содержащаяся в нём информация, и он не может работать правильно. Это может привести к развитию генетического заболевания.
Невынашивание - п реждевременное прекращение беременности, наступившее до того момента, когда ребенок способен выжить вне матки.
Несбалансированная транслокация - транслокация, при которой хромосомная перестройка приводит к приобретению или утрате некоторого количества хромосомного материала (ДНК), либо одновременно к приобретению дополнительного и утрате части исходного материала. Может возникать у ребенка, родитель которого является носителем сбалансированной транслокации. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Носитель хромосомной перестройки - человек, у которого есть сбалансированная транслокация, при которой количество хромосомного материала не уменьшено, и не увеличено, что обычно не вызывает нарушений здоровья.
Носитель - человек, который обычно не страдает заболеванием (в настоящее время), но является носителем одной измененной копии гена. В случае рецессивного заболевания, носитель обычно здоров; в случае доминантного заболевания с поздним дебютом, человек заболеет позднее.
Оплодотворение - слияние яйцеклетки и сперматозоида для создания первой клетки ребенка.
Плацента - орган, прилежащий к внутренней стенкe матки беременной женщины. Плод получает через плаценту питательные вещества. Плацента растет из оплодотворенной яйцеклетки, поэтому она содержит теже гены, что и плод.
Позитивный результат - результат теста, который показывает, что у обследованного человека выявлено изменение (мутация) в гене.
Половые хромосомы - Х-хромосома и Y-хромосома. Набор половых хромосом определяет, является ли индивид мужчиной или женщиной. У женщин - две Х-хромосомы, у мужчин - одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.
Предиктивное тестирование - генетическое исследование, направленное на выявление состояния, которое может развиться или разовьется в течение жизни. Когда генетическое исследование направлено на выявление состояния, которое почти неизбежно разовьется в будущем, такое исследование называют пресимптоматическим .
Пренатальная диагностика - исследование, проводимое во время беременности, на наличие или отсутствие генетического заболевания у ребенка.
Реципрокная транслокация - транслокация которая возникает, когда два фрагмента отрываются от двух разных хромосом и меняются местами. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Робертсоновская транслокация - возникает, когда одна хромосома оказывается прикрепленной к другой. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Сбалансированная транслокация - т ранслокация (хромосомная перестройка), при которой количество хромосомного материала не уменьшено и не увеличено, но он перемещен с одной хромосомы на другую. Человек со сбалансированной транслокацией обычно не страдает от этого, однако риск развития генетических заболеваний для его детей повышен. Для получения более подробной иниформации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Состояние, сцепленное с полом - См. Х-сцепленное наследование.
Сперматозоид - половая клетка отца, отцовский вклад в образование клетки, из которой разовьется новый ребенок. Каждый сперматозоид содержит 23 хромосомы, по одной из каждой пары хромосом отца. Сперматозоид сливается с яйцеклеткой для создания первой клетки, из которой развивается будущий ребенок.
Транслокация - перестройка хромосомного материала. Возникает, когда фрагмент одной хромосомы отрывается и прикрепляется в другое место. Для получения более подробной информации см. брошюру Хромосомные транслокации.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) - безболезненное исследование, при котором звуковые волны используются для создания изображения плода, растущего в матке матери. Оно может проводиться путем перемещения головки сканера по поверхности брюшной стенки (живота) матери или внутри влагалища.
Хромосомы - нитевидные структуры, различимые под микроскопом, которые содержат гены. В норме у человека 46 хромосом. Один комплект из 23 хромосом мы наследуем от матери, второй комплект из 23 хромосом - от отца.
Х-сцепленное заболевание - генетическое заболевание, возникающее в результате мутации (изменения) в гене, расположенном на Х-хромосоме. Х-сцепленные заболевания включают гемофилию, мышечную дистрофию Дюшенна, сидром ломкой Х-хромосомы и множество других. Для получения более подробной информации см. брошюру Х-сцепленное наследование.
ХХ - так обычно представляют набор половых хромосом женщины. В норме у женщины две Х-хромосомы. Каждая из Х-хромосом наследуется от одного из родителей.
Х-хромосома - Одна из половых хромосом. У женщин в норме две Х-хромосомы. У мужчин в норме одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.
Яичник/яичники - органы в теле женщины, продуцирующие яйцеклетки.
Яйцеклетка - половая клетка матери, которая послужит основой для создания первой клетки будущего ребенка. Яйцеклетка содержит 23 хромосомы; по одной из каждой пары, имеющейся у матери. Яйцеклетка сливается со сперматозоидом для формирования первой клетки ребенка.
De novo - с очетание из латинского языка, означающее «заново». Используется для описания изменения генов или хромосом (мутаций), которые являются вновь образовавшимися, т.е. ни у одного из родителей человека с мутацией de novo этих изменений нет.
XY - так обычно представляют набор половых хромосом мужчины. В норие у мужчин одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. Мужчины наследуют Х-хромосому от матери, а Y-хромосому - от отца.
Y-хромосома - одна из половых хромосом. В норме у мужчин одна Y-хромосома и одна Х-хромосома. У женщины в норме две Х-хромосомы.
Трем группам американских ученых, независимо друг от друга, удалось впервые установить связь между мутациями в определенных генах и вероятностью развития у ребенка расстройств аутистического спектра, сообщает The New York Times. Кроме того, исследователи нашли научное подтверждение ранее выявленной прямой зависимости между возрастом родителей, в особенности отцов, и риском развития аутизма у потомства.
Все три группы сосредоточились на редко встречающейся группе генетических мутаций, названной "de novo". Эти мутации не наследуются, а возникают в процессе зачатия. В качестве генетического материала были взяты образцы крови членов семей, в которых родители не являлись аутистами, а у детей развились различные расстройства аутистического спектра.
Первая группа ученых под руководством Мэтью Стэйта (Matthew W. State), профессора генетики и детской психиатрии из Йэльского университета, чья работа опубликована 4 апреля в журнале Nature, проанализировала наличие мутаций "de novo" у 200 человек с диагнозом "аутизм", чьи родители, братья и сестры не являлись аутистами. В результате были обнаружены два ребенка с одинаковой мутацией в одном и том же гене, при этом их не связывало больше ничего, кроме диагноза.
"Это как при игре дартс дважды попасть дротиком в одну и ту же точку на мишени. Вероятность того, что обнаруженная мутация связана с аутизмом - 99,9999 процентов", - цитирует издание профессора Стэйта.
Команда под руководством Ивэна Эйхлера (Evan E. Eichler), профессора генетики из университета штата Вашингтон, исследуя образцы крови 209 семей, в которых есть дети-аутисты, обнаружила такую же мутацию в том же самом гене у одного ребенка. Кроме того, были выявлены двое детей-аутистов из разных семей, у которых оказались идентичные между собой мутации "de novo", но в других генах. Таких совпадений у испытуемых - не аутистов замечено не было.
Третья группа исследователей, которую возглавлял профессор Марк Дэли (Mark J. Daly) из Гарвардского университета, обнаружила у детей-аутистов несколько случаев мутаций типа "de novo" в тех же трех генах. Хотя бы одна мутация такого типа присутствует в генотипе любого человека, но, полагает Дэли, у аутистов, в среднем, их значительно больше.
Все три группы исследователей также подтвердили и ранее замеченную связь между возрастом родителей и аутизмом у ребенка. Чем старше родители, в первую очередь отец, тем выше риск появления мутаций "de novo". Проанализировав 51 мутацию, команда под руководством профессора Эйхлера выяснила, что в мужской ДНК такого рода повреждения встречаются в четыре раза чаще, чем в женской. И тем чаще, если возраст мужчины превышает 35 лет. Таким образом, предполагают ученые, именно поврежденный отцовский генетический материал, получаемый потомством при зачатии, является источником тех мутаций, которые влекут за собой развитие аутистических расстройств.
Ученые согласны в том, что поиск путей предотвращения такого развития событий будет долгим, исследование генетической природы аутизма только начинается. В частности, команды Эйхлера и Дэли нашли свидетельства того, что гены, в которых обнаружены мутации "de novo", задействованы в одних и тех же биологических процессах. "Но это лишь верхушка верхушки айсберга, - считает профессор Эйхлер. - Главное, что все мы сошлись на том, с чего надо начать".
Нейрогенетика и генетика наследственных заболеваний
Диагностика основных микродупликационных и микроделеционных синдромов (код теста 01.02.05.300)
Синдром 1р36 микроделеции вызван делецией (в 7% случаев - транслокацией) участка короткого плеча (р) 1-й хромосомы (1р-моносомия). От конкретного региона и вида делеции (терминальная, интерстициальная, комплексные перестройки) зависит выраженность симптомов. Клинически проявляется отставанием в развитии, мышечным гипотонусом, черепно-лицевыми аномалиями: прямые брови, глубоко посаженные глаза, ретрузия средней части лица, широкая и вогнутая переносица, удлиненный фильтрум, заостренный подбородок, большой, длительно заживающий родничок, микробрахицефалия, эпикантус, повернутые кзади низко посаженные ушные раковины, брахи- и камптодактилия и укороченные нижние конечности, возможны судорожные припадки. К другим особенностям относятся структурные аномалии мозга, врожденные пороки сердца, зрительные и глазные нарушения, тугоухость, аномалии развития скелета, наружных половых органов и почек.
Чаще всего мутация возникает de novo, но в редких случаях может появляться при наличии у одного из родителей сбалансированной (скрытой) перестройки - транслокации, затрагивающей регион 1p36. Носители сбалансированной транслокации не имеют симптомов болезни, но существует риск 50% передачи мутации последующему поколению. Поэтому, рекомендовано проведение молекулярно-генетического обследования родителей пациента с подтвержденным 1р36 микроделеционным синдромом.
Исследование генов:
- TNFRSF4
GNB1
GABRD
Синдром 2p16.1-p15 микроделеции вызван делецией 16.1-15 участков короткого плеча (р) 2-й хромосомы. Делеция участка хромосомы может захватывать до 12 известных генов. Клинически признаки включают задержку психомоторного и речевого развития и черепно-лицевые аномалии, такие как: телекантус, опущение век и наружных уголков глаз, узкую глазную щель (антимонголоидный разрез глаз), выдающуюся переносицу, высокое небо, удлиненный фильтрум, вывернутую верхнюю губу. У некоторых пациентов имеются микроцефалия, гипоплазия зрительного нерва, аномалии развития почек и гидронефроз, увеличенный размер сосков, низкий рост, кортикальная дисплазия, камптодактилия и деформация пальцев ног в виде так называемой «голубиной стопы».
Во всех описанных случаях делеция возникла de novo и риск наследования данного заболевания сибсами равен среднему популяционному значению. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации или герминативного мозаицизма риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с 2p16.1-p15 микроделеционным синдромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.
Исследование генов:
REL
PEX13
Синдром 2q23.1 микроделеций/микродупликаций вызывается утратой (делецией) или удвоением (дупликацией) участка длинного плеча (q) 2-й хромосомы в положении 23.1, в критическом регионе которого расположен ген MBD5 или некоторые из его экзонов (интерстициальные делеции ~5% случаев). Также возможен гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 (~5%). Данный ген является дозо-чувствительным, поэтому уменьшение (делеция) или увеличение (дупликация) дозы гена приводят к развитию 2q23.1 микроделеционного/микродупликационного синдрома.
Данное заболевание характеризуется общим отставанием в развитии, тяжелыми нарушениями речи (большинство пациентов не способны говорить или говорят отдельные слова, короткие фразы или предложения), припадками, дебют которых приходится на возраст двух лет; нарушениями сна, проявляющимися в виде чрезмерной дневной сонливости, и девиантным поведением, включающим в себя аутистическое поведение, намеренное нанесение себе телесных повреждений и агрессивное поведение. К другим клиническим признакам относятся микроцефалия, широкий рот,вздернутая верхняя губа, выдающиеся резцы, опущенные уголки рта, макроглоссия, аномалии развития уха.
Делеция и дупликация возникают de novo, однако были описаны случаи наследования заболевания от родителя по аутосомно-доминантному типу, что может быть связано со сниженной пенетрантностью. В связи с этим генетическая диагностика рекомендована обоим родителям для вычисления риска заболевания у сибсов.
Исследование генов:
MBD5
Делеция 2q23.1, содержащая ген MBD5 или его часть (~90% пациентов)
Интерстициальная делеция, содержащая один и более экзонов гена MBD5 (~5%)
Гетерозиготный вариант патогенной последовательности гена MBD5 (~5%)
SATB2 - ассоциированный синдром вызван нарушениями в работе гена SATB2, локализованного в длинном плече (q) 2-й хромосомы в положении 32-33, вследствие делеции, дупликации, транслокации или точеченых мутаций. Ген SATB2 кодирует одноименный белок, участвующий в нормальном развитии нервной и костной систем, в том числе лицевых структур. К основным симптомам относят тяжелые нарушения речи, аномалии развития неба, костей и мозга, поведенческие нарушения. Дебют заболевания приходится на возраст 2-х лет.
Мутация возникает de novo и наследуется по аутосомно-доминантному типу. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации или герминативного мозаицизма риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с SATB2- ассоциированным синдромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.
Исследование генов:
- SATB2
Крупные делеции, интрагенные делеции и дупликации, и перестройки, включающие SATB2, точечные мутации.
Синдром 3q29 микроделеции/микродупликации вызван делецией или дупликацией 29-го участка длинного плеча (q) 3-й хромосомы. Для пациентов с микродупликацией характерно отставание в развитии, микроцефалия и офтальмологические нарушения, аномалии развития сердца; мышечный гипотонус, задержка речевого развития, краниосиностоз, высокое «готическое» небо, зубочелюстные аномалии, кондуктивная тугоухость, аномалии опорно-двигательного аппарата; припадки. Часто у многих носителей данной дупликации не наблюдается выраженной симптоматики, что связано со сниженной пенетрантностью.
Мутация может возникать de novo или может наследоваться от родителя в отсутствие клинической симптоматики, имеющего данную перестройку.
3q29 микроделеционный синдром клинически проявляется отставанием в ключевых этапах развития ребенка (сидение, ходьба, речь), частыми отитами и респираторными инфекциями, микроцефалией. Некоторые дети рождаются с расщелиной губы или неба, возможно наличие пороков сердца. С возрастом возможно развитие поведенческих и психических нарушений. Клиническая картина крайне вариабельна и некоторые люди с 3q29 делецией могут иметь невыраженную симптоматику или вообще не знать о наличии заболевания.
Мутация возникает de novo, однако при наличии у родителей заболевания в невыраженной степени передача мутации происходит по аутосомно-доминантному типу.
Исследование генов:
- DLG1, но пенетрантность не является 100-процентной.
Синдром Вольфа-Хиршхорна возникает вследствие делеции или несбалансированной транслокации теломерного участка короткого плеча (p) 4-й хромосомы в положении 16 (4p16). Редко у пациентов выявляется так называемая «кольцевая 4-я хромосома», что может произойти в том случае, если делеция возникла на обоих концах хромосомы и последние подверглись слиянию и сформировали кольцевую структуру. Размер делеции может различаться, с чем, вероятно, связана выраженность симптоматики.
Заболевание характеризуется типичными черепно-лицевыми аномалиями, в том числе аномалией развития черепа в виде так называемого “шлема греческого воина” (широкая переносица, сливающаяся с лобной частью черепа), микроцефалией, высокой передней линией роста волос с выдающейся глабеллой, широко посаженными глазами (гипертелоризм), эпикантусом, приподнятыми дугообразными бровями, укороченным фильтрумом, опущенными уголками рта, микрогнатией (недоразвитием верхней челюсти), недостаточным развитием ушных раковин или формированием преаурикулярных выростов. У всех больных отмечается пренатальный дефицит роста, за которым следуют задержка постнатального развития и гипотонус мышц в сочетании с их недоразвитием. Также наблюдается отставание в общем развитии различной степени выраженности, судорожные припадки. К другим симптомам относят аномалии развития скелета, врожденные пороки сердца, глухота (в большинстве случаев кондуктивная, аномалии развития урогенитального тракта, структурные аномалии мозга).
В 85-90% случаях мутация возникает de novo в гаметах или на ранних стадиях развития. В остальных случаях родители являются носителями сбалансированной транслокации, что приводит к формированию несбалансированной транслокации у потомков, включающей в себя как делецию участка 4-й хромосомы (моносомия).
Риск заболевания у сибсов зависит от того, возникла ли делеция de novo (риск заболевания равен среднему популяционному риску) или в результате несбалансированной транслокации (риск заболевания выше среднего популяционного).
Исследование генов:
LETM1
WHSC1(NSD2)
Cиндром кошачьего крика вызван делецией короткого плеча (p) 5-й хромосомы. К основным клиническим проявлениям относятся высокочастотный монотонный плач, микроцефалия, широкая переносица, эпикантус, микрогнатия, измененная дерматоглифика, а также тяжелые психомотрные нарушения и умственная отсталость. Редко встречаются аномалии развития сердца, почек, возможно наличие преаурикулярных выростов, синдактилии, гипоспадии и крипторхизма. Клиническая симптоматика зависит от размера делеции и может сильно варьировать.
В большинстве случаев делеция возникает de novo, то есть вероятность развития заболевания у сибсов равно среднему популяционному риску. Однако в 10% случаев данное состояние наследуется от родителя, несущего сбалансированную перестройку, что ведет к формированию несбалансированной перестройки с делецией у потомка. Для определения вероятности развития болезни у сибсов рекомендовано молекулярно-генетическое обследование обоих родителей.
Для выявления данной мутации используются пробы к генам TERT и SEMA5A. Чувствительность диагностических тестов составляет 90-95%, что связано с невозможностью выявления интерстициальных делеций.
Исследование генов:
- TERT
SEMA5A
Синдром Сотоса вызван делецией участка длинного плеча 5-й хромосомы (5q35) или гетерозиготной мутацией в гене NSD1.
Синдром Сотоса характеризуется тремя важнейшими клиническими проявлениями: специфический внешним вид (широкий выдающийся лоб, редкий волосяной покров во фронто-темпоральной части головы, антимонголоидный разрез глаз, румянец, вытянутое заостренное лицо, острый подбородок), избыточный рост (рост и/или окружность головы более чем в два раза превышает норму), трудности в обучении (раннее отставание в развитии, умственная неполноценность средней и тяжелой степени выраженности). К другим симптомам относятся поведенческие нарушения, раннее окостенение, пороки сердца, аномалии черепа и почек, повышенная гибкость суставов, плоскостопие, сколиоз, неонатальная желтуха, гипотонус мышц, припадки.
Чаще всего мутация возникает de novo при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию.
В 5% случаев родитель пробанда является носителем патогенной мутации, и, поскольку, наследование заболевание происходит по аутосомно-доминантному типу, риск развития синдрома Сотоса у сибсов равен 50%. Рекомендуется молекулярно-генетическое обследование родителей.
Исследование генов:
- NSD1
Синдроме Вильямса-Бойрена (7q11.23 дупликационный синдром) возникает вследствие дупликации участка длинного плеча 7-й хромосомы. Данный регион является критическим и включает в себя 26-28 генов, а частности, ген ELN, дупликация которого, вероятно, ассоциирована с дилатацией аорты, возникающей при данном синдроме. Помимо этого, заболевание характеризуется повреждениями со стороны сердечно-сосудистой системы (эластиновая артериопатия, периферический стеноз легочной артерии, надклапанный стеноз аорты, гипертензия), характерным внешним видом, соеденительнотканной дисплазией, неврологическими нарушениями (гипотонус мышц, непроизвольные движения, нарушения походки и позы), нарушениями речи (детская апраксия речи, дизартрия, фонологические нарушения), поведенческими нарушениями (тревожное расстройство, агрессивное поведение, селективный мутизм, синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра), умственной отсталостью, эндокринными нарушениями (гиперкальциемией, гиперкальциурией, гипотиреозом, ранним половым созреванием). Примерно у 30 % пациентов выявляется один и более пороков развития. Нарушения в питании часто приводят к недостаточному набору веса в младенчестве. Вследствие мышечного гипотонуса и избыточной растяжимости суставов нормальные этапы развития ребенка могут запаздывать.
Дупликация возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В четверти случаев ребенок наследует хромосому с дуплицированным участком от родителя, имеющего стертую симптоматику. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с дупликацией, составляет 50%. Рекомендуется молекулярно-генетический анализ на наличие дупликации у родителей.
Исследование генов:
- ELN
Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа) (0.2-1:100,000)
Синдром Лангера-Гидиона (Трихоринофалангеальный синдром II типа) вызван делецией участка 24.11-24.13 длинного плеча 8-й хромосомы, от размера которой зависит выраженность клинических проявлений. Заболевание характеризуется особенностями развития эктодермы (мелкие редкие депигментированные и медленно растущие волосы, ониходистрофия, микромастия), а также деформацией скелета (невысокий рост, укорочение стоп, брахидактилия с ульнарной или радиальной девиацией пальцев кисти, ранние проявления дисплазии тазобедренного сустава), множественными остеохондромами (первоначально они обнаруживаются в области лопатки и около локтевого и коленного суставов в возрасте от 1 месяца до 6 лет) и высоким риском умственной отсталости легкой и средней степени выраженности.
Делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В некоторых случаях ребенок наследует хромосому с делетированным участком от родителя, имеющего стертую симптоматику. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с дупликацией, составляет 50%. Рекомендуется молекулярно- генетический анализ на наличие делеции у родителей.
Исследование генов:
- TRPS1
EXT1
Синдром 9 q 22.3 микроделеции вызван делецией участка 22.3 длинного плеча 9-й хромосомы. Данный участок включает в себя ген PTCH1, мутация в котором приводит к развитию синдрома Горлина (синдром невоидной базальноклеточной карциномы), поэтому клинические проявления этих заболеваний сходны. Также возможны отставание в развитии и/или умственная неполноценность, метопический краниосиностоз, обструктивная гидроцефалия, пре- и постнатальная макросомия, припадки. У больных с микроделеционным синдромом 9q22.3 имеется высокий риск появления опухоли Вильмса (нефробластома). К типичным проявлениям синдрома Горлина относятся: обызвествление серпа головного мозга в возрасте до 20 лет, базальноклеточная карцинома, одонтогенные кератокисты, точечные углубления на ладонях и подошвах; у больных с данным синдромом повышен риск медуллобластомы, а также фибромы сердца и яичников. Симптомы 9q22.3 микроделеционного синдрома крайне вариабельны и зависят от размера микроделеции, который может достигать 270 генов.
Данная мутация может передаваться по наследству (в этом случае родители являются носителем сбалансированной (скрытой) перестройки - транслокации, затрагивающей 9q22.3) или возникать de novo. В случае наличия у родителей сбалансированной транслокации риск возникновения заболевания у сибсов выше относительно среднего популяционного риска, в связи с чем для родителей ребенка с 9q22.3 микроделеционным сидромом рекомендован молекулярно-генетический анализ.
Заболевание передается по аутосомно-доминантному типу и риск передачи мутации от родителя, несущего делецию 9q22.3, потомкам составляет 50%.
Исследование генов:
- FANCC
PTCH1
Синдром ДиДжорджи / Велокардиофациальный синдром возникает вследствие делеции региона 11.2 длинного плеча 22-й хромосомы либо региона 14 короткого плеча 10 хромосомы. Клинически характеризуется врожденными пороками сердца, (тетрада Фалло, атрезия дуги аорты, дефект межжелудочковой перегородки, общий артериальный ствол); дефектами неба (в частности, велофарингеальная недостаточность, врожденная расщелина нёба и одна из ее форм - подслизистая (скрытая) расщелина нёба, расщепленный язычок (uvula)) и характерными чертами лица (данный признак присутствует у большинства пациентов из северной Европы). Помимо этого имеется аплазия тимуса, ведущая к иммуннодефициту, и паращитовидных желез, ведущая к гипокальциемии, а также нарушения кормления и глотания, констипация (в некоторых случаях может сочетаться с аномалиями развития желудочно-кишечного тракта, такими как мальротация, атрезия ануса, болезнь Гиршпрунга), аномалии развития почек, тугоухость (кондуктивная и нейросенсорная), ларинготрахеоэзофагеальные аномалии, недостаток гормона роста (соматотропного гормона), аутоиммунные заболевания, судорожные припадки (идиопатические или ассоциированные с гипокальциемией), аномалии развития ЦНС (синдром фиксированного спинного мозга) и скелета (сколиоз, косолапость, полидактилия, краниосиностоз), офтальмологические нарушения (страбизм, задний эмбриотоксон, ангиопатия сосудов сетчатки, склерокорнеа, анофтальм), гипоплазия эмали, злокачественные заболевания (редко).
Типичны отставание в развитии (в частности, задержка речевого развития), умственная неполноценность, трудности в обучении (однако существует значительное преобладание невербального интеллекта над вербальным). Аутизм и расстройства аутистического спектра встречаются у 20% пациентов детского возраста, психические заболевания (особенно шизофрения) - у 25% взрослых. Частыми являются синдром дефицита внимания, тревожное расстройство, персеверация, нарушение социализации.
В 90% случаев делеция возникает de novo и чаще всего это происходит при формировании гамет. Обычно при этом у пациентов отсутствует семейный анамнез по данному заболеванию. В 10% случаев ребенок наследует хромосому с делетицованным участком от родителя, у которого клинически заболевание может оставаться невыраженным. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Риск передачи заболевания потомкам от родителя, несущего хромосому с делецией, составляет 50%. Рекомендуется молекулярно-генетический анализ на наличие делеции у родителей.
Исследование генов:
- CLDN5, регион AB
GP1BB, регион AB
SNAP29, регион CD
PPIL2; дистальная часть 22q11
RTDR1; дистальная часть 22q11
GATA3
При синдроме Прадера-Вилли и синдроме Ангельмана повреждается один и тот же локус длинного плеча 15-й хромосомы (15q11.2-13), однако клинические проявления этих заболеваний существенно различаются, что связано с разнообразием механизмов их возникновения и причастностью явления геномного импринтинга в их развитии (явление, при котором активность различных генов варьируется в зависимости от их родительского происхождения). Следует отметить, что гены, подвергшиеся мутации при данных заболеваниях (критический регион Прадера-Вилли), в норме «работают» только на отцовской (гены SNRPN) или материнской хромосоме (ген UBEA3), в то время как на материнской или отцовской хромосоме они метилированы и, соответственно, деактивированы.
Имеется несколько причин возникновения синдрома Прадера-Вилли: делеция участка 15-й хромосомы, унаследованной от отца (70% случаев), унипарентеральная (однородительская) дисомия, при которой обе 15-е хромосомы имеют материнское происхождение (соответственно, обе копии генетического материала метилированы и не экспрессируются) (28% случаев). Меньше чем в 1% случаев заболевание возникает вследствие мутации в центре импринтинга отцовской хромосоме. Также возможна несбалансированная транслокация данного региона и эпимутация, вызванная невозможностью деметилирования материнской хромосомы отца при сперматогенезе.
Причинами развития синдрома Ангельмана являются: делеция региона Прадера-Вилли/Ангельмана, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери; мутация гена UBEA3, локализованного на 15-й хромосоме, унаследованной от матери (данный ген импринтирован на отцовской хромосоме), отцовская унипарентеральная дисомия или дефект импринтинга.
Синдром Прадера-Вилли характеризуется мышечным гипотонусом, нарушением кормления в период младенчества, склонностью к перееданию в период раннего детства и постепенным развитием морбидного ожирения. Имеется отставание нормальных этапов речевого и моторного развития. В той или иной степени у всех пациентов имеются когнитивные расстройства. Специфичен поведенческий фенотип, проявляющийся в виде истерик (tempertantrum), упрямства, манипулятивного поведения, обсессивно-компульсивных растройств. Для пациентов обоих полов характерен гипогонадизм, проявляющийся в виде гипоплазии половых органов, неполноценности полового созревания, а также бесплодие. При отсутствии лечения соматотропным гормоном характерен невысокий рост. К другим внешним проявлениям относятся страбизм, сколиоз.
Синдром Ангельмана характеризуется тяжелым отставанием в развитии и умственной неполноценностью, нарушением речи, атактической походкой и/или тремором конечностей, а также уникальным поведенческим паттерном (частый смех, улыбка, возбудимость), который выявляется не раньше первого года жизни. Отставание в развитии обычно обнаруживается в первые полгода жизни. Зачастую правильный диагноз удается поставить только через несколько лет. Также характерны микроцефалия и припадки.
Риск развития синдрома Прадера-Вилли у сибсов различен и зависит от механизма развития генетической перестройки: при интерстициальной делеции, материнской унипарентеральной дисомии и эпимутации риск составляет <1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.
При синдроме Ангельмана хромосомные перестройки чаще всего возникают de novo при гаметогенезе. Риск развития заболевания у сибсов зависит от причины, вызвавшей мутацию у пробанда: в случае делеции, отцовской унипарентеральной дисомии, дефекта импринтинга риск составляет <1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.
Исследование генов:
- SNRPN
UBE3A
Синдром дупликации 15q вызван дупликацией участка 15q11.2-q13.1 (так называемого критического региона Прадера-Вилли/Ангельмана), локализованного в длинном плече 15-й хромосомы. В 80% случаев имеются 4 копии критичного региона (тетрасомия 15q11.2-q13.1или idic(15)), в остальных случаях происходит интерситициальная дупликация, при которой имеется 3 копии критического региона (трисомия 15q11.2-q13.1). Обычно выраженность симптоматики снижена у пациентов с трисомией.
Синдром проявляется отставаниями в языковом развитии и моторных навыках, таких как ходьба и сидение, гипотонией, припадками, низкорослостью. Отличительными признаками являются очень тонкие черты лица, однако могу присутствовать такие признаки, как эпикантальные складки (кожные складки во внутренних углах одного или обоих глаз), широкий лоб, сплющенный мост носа, нос «кнопкой», высокое арочное небо. У многих пациентов наблюдаются проявления заболеваний аутистического спектра, такие как нарушения коммуникации и социальных взаимодействий, навязчивые интересы, нарушенные циклы сна (и сниженная потребность во сне) и повторяющиеся и стереотипное поведение. Также, часто наблюдается высокий болевой порог. Если речь развита, то обычно наблюдается эхолалия. У пациентов может отсутствовать способность к ходьбе или речи.
Все известные случаи тетрасомии возникали de novo. При трисомии 85% случаев возникают de novo, а в 15% мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу (если мутация представлена интерстициальной делецией) и риск возникновения заболевания у сибсов составляет 50%. В связи с этим рекомендуется генетическое обследование родителей.
Генетические маркеры:
- SNRPN
UBE3A
Синдром делеции 15q24 (синдром Виттевеена-Колька) (3:10,000-4:10,000) характеризуется глобальной задержкой развития, от лёгкой до тяжёлой умственной отсталостью, лицевыми дисморфизмами: высокая линия роста волос, глубоко посаженные глаза, треугольная форма лица. Кроме этого могут наблюдаться врожденные пороки развития кистей и стоп, глаз, половых органов, нестабильность суставов, отставание в росте. Менее распространённые черты - эпилептические приступы, кондуктивная и сенсоневральная тугоухость, гипоспадия и/ или микропения.
Генетические маркеры:
- SEMA7A
CYP1A1
Синдром Рубинштейна-Тейби вызван мутацией или делецией участка короткого плеча 16-й хромосомы, содержащего ген CREBBP, регулирующего рост клеток и их деление и необходимого для нормального развития плода. В 3-8% случаев заболевание вызвано мутацией в гене EP300.
Характеризуется отличительными чертами лица у пациентов (арочные брови, наклоненные вниз пальпебральные щели, низко расположенная перегородка преддверия носа, гримасничающая улыбка, высокое небо,), широкими и часто угловатыми пальцами на руках и большими пальцами на ногах, низким ростом и наличием отставания умственного развития (от умеренной до тяжелой степени). Пренатальное развитие обычно нормальное, тем не менее, центильные показатели роста, веса и окружности головы быстро уменьшаются в первые месяцы жизни. Ожирение может появиться в детстве или подростковом возрасте. Значения IQ колеблются в пределах 25-79 баллов. Другими встречающимися проявлениями могут быть: колобома, катаракта, врожденные пороки сердца, патологии почек и крипторхизм.
Мутация или делеция при данном заболевании возникает de novo. Однако в связи с наличием случаев передачи заболевания по аутосомно-доминантному типу от родителейс невыраженной симптоматикой (связано с соматическим мозаицизмом) и несущих мутацию в гене CREBBP (миссенс мутация, делеция), рекомендуется генетическое обследование родителей. Риск развития заболевания у сибсов в данном случае составляет 50%.
Генетические маркеры:
CREBBP
LIS 1-ассоциированная лиссэнцефалия (синдром Миллера-Дикера)/ изолированная лиссэнцефалия/ синдром двойной коры (от 11.7 до 40 на миллион рождений). Лиссэнцефалия и синдром двойной коры представляют собой кортикальные мальформации, вызванные недостаточной миграцией нейронов во время эмбриогенеза. Лиссэнцефалияхарактеризуется нарушением развития извилин головного мозга -агирия и пахигирия. Синдром двойной коры относится к группе гетеротопий серого вещества. При данной нозологии серое вещество локализованно прямо под корой головного мозга и отделенно от него тонкой зоной нормального белого вещества. Синдром Миллера-Дикера характеризуется лиссэнцефалией, аномалиями черепно-лицевого скелета и серьезными неврологическими аномалиями. Изолированная лиссэнцефалия характеризуется лиссэнцефалией и ее прямыми последствиями: отставанием в развитии, умственной ндостаточностью и припадками.
Генетические маркеры:
PAFAH1B1 (LIS1)
Синдром Смита-Магениса (синдром делеции 17 p 11.2) (1:15,000) характеризуется черепно-лицевыми аномалиями, прогрессирующими с возрастом, отставанием в развитии, когнитивными нарушения и аномалиями поведения. У младенцев возникают проблемы с кормлением, задержка роста, гипотония, гипорефлексия, длительная дремота и необходимость будить младенцев для кормления и генерализованная летаргия. Большинство пациентов имеют отставание умственного развития. Поведенческий паттерн, включающий значительное нарушение сна, стереотипию и аутотравматичное поведение, обычно не выявляется до 18 месяцев. Нарушения поведения обычно проявляются невнимательностью, отвлекаемостью, гиперактивностью, импульсивностью, частыми вспышками гнева, поиском внимания, непослушанием, агрессией, трудностями с туалетом и самоповреждающим поведением.
У людей с синдромом дупликации 17p11.2 (синдром Потоцки-Лупски) часто наблюдается гипотония, недостаточное питание и снижения скорости развития в младенчестве. Они также страдают нарушениями в развитии моторных и умственных способностей. Кроме того, поведенческие паттерны у многих пациентов представлены спектром аутических нарушений. В большинстве случаев, синдром Потоцки-Лупски развивается спорадически, но иногда может наследоваться.
Генетические маркеры:
RAI1
DRC3
LLGL1
Нейрофиброматоз 1 типа , вызванного делецией гена NF1, возникает вследствие делеции участка длинного плеча 17-й хромосомы (17q11.2), содержащего ген NF1, кодирующий белок нейрофибромин, содержащийся в олигодендроцитах и подавляющий опухолевую активность.
Клинически характеризуется множественными пятнами на коже цвета кофе с молоком, пигментными пятнами в подмышечных и паховой областях, множественными кожными нейрофибромами и узелками Лиша на радужной оболочке. Трудности в обучении имеют место как минимум у 50% больных с нейрофиброматозом 1 типа. Менее распространёнными проявлениями являются плексиформные нейрофибромы, глиомы зрительного нерва и других участков ЦНС, злокачественные опухоли оболочек периферических нервов, сколиоз, тибиальная дисплазия и васкулопатия. У больных с делецией гена NF1 часто присутствует более тяжёлый фенотип заболевания.
Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу. Имеется риск 50% передачи мутационной аллеи последующему поколению.
Генетические маркеры:
NF1
Синдром KANSL 1-связанной умственной отсталости (1: 16,000) характеризуется неонатальной/детской гипотонией, дисморфизмом, врожденными пороками и характерными поведенческими проявлениями. У всех пациентов с раннего детства отмечается психомоторное отставание в развитии и умственная отсталость легкой или средней степени тяжести. Другими проявлениями являются судорожные припадки (55%), врожденные пороки сердца (39%), почечные и урологические аномалии (37%) и крипторхизм (71% мужчин).
Дупликация 17 q 21.31. Реципрокная дупликация обнаруживается у пациентов с серьезным отставанием в психомоторном развитии, микроцефалией, лицевыми дисморфизмами, аномальными пальцами и гирсутизмом.
Генетические маркеры:
MAPT
KANSL1
Синдром Фелана-МакДермида вызван делецией (терминальной или интерстициальной) или несбалансированной транслокацией участка длинного плеча 22-й хромосомы (22q13.3), включающего в себя критический регион (содержит гены SHANK3, ACR, RABL2B).
Характеризуется неонатальной гипотонией, отставанием в развитии умеренной или тяжелой степени, нарушением речевого развития. Другими проявлениями заболевания являются большие кисти рук, дисплазия ногтей на ногах и сниженное потоотделение, что может привести к гипертермии. Еще одна особенность поведения, которую демонстрируют более чем 80 процентов детей, - жевание/облизывание несъедобных предметов. Кроме этого наблюдается сниженный болевой порог и аутичноподобные проявления.
В половине случаев мутация возникает de novo в процессе гаметогенеза (чаще - сперматогенеза). В остальных случаях мутация (несбалансированная транслокация) возникает вследствие передачи генетического материала от родителя, несущего сбалансированную транслокацию. При этом риск развития заболевания у сибсов значительно возрастает, в связи с чем показано генетическое обследование родителей.
.Генетические маркеры:
SHANK3
RABL2B
Синдром дупликации гена MECP 2 - тяжелое неврологическое расстройство, характеризующееся младенческой гипотонией, отставанием в психомоторном и умственном развитии, прогрессирующей спастичностью, рецидивирующими респираторными заболеваниями (примерно у 75% больных) и судорожными припадками (примерно в 50% случаев). Синдром дупликации MECP2 имеет 100% пенетрантность у мужчин. У женщин с дупликацией MECP2 гена симптоматика наблюдается при сопутствующих аномалиях Х-хромосом, которые предотвращают инактивацию дуплицированного участка. Генерализованные тоническо-клонические припадки наблюдаются наиболее часто. Треть пациентов-мужчин неспособны независимо передвигаться. Почти 50% пациентов-мужчин умирают до 25 лет от осложнений рецидивирующих инфекций и/или ухудшения неврологического статуса. Помимо основных проявлений, наблюдаются аутичные черты поведения и гастроинтестинальная дисфункция.
Генетические маркеры:
MECP2
Шизофрения - одна из самых загадочных и сложных болезней, причем во многих смыслах. Ее тяжело диагностировать - до сих пор нет консенсуса о том, одно это заболевание или много похожих друг на друга. Ее сложно лечить - сейчас есть лишь препараты, которые подавляют т. н. позитивные симптомы (вроде бреда), но они не помогают возвратить человека к полноценной жизни. Шизофрению сложно исследовать - ни одно другое животное кроме человека ей не болеет, поэтому и моделей для ее изучения почти нет. Шизофрению очень тяжело понять с генетической и эволюционной точки зрения - она полна противоречий, которые биологи пока не могут разрешить. Однако хорошие новости заключаются в том, что в последние годы, наконец, дело вроде бы сдвинулись с мертвой точки. Об истории открытия шизофрении и первых результатах ее изучения нейрофизиологическими методами мы уже . На этот раз речь пойдет о том, как ученые ищут генетические причины возникновения болезни.
Важность этой работы даже не в том, что шизофренией болеет почти каждый сотый человек на планете и прогресс в этой области должен хотя бы радикально упростить диагностику, - даже если создать хорошее лекарство сразу и не получится. Важность генетических исследований в том, что они уже сейчас меняют наши представления о фундаментальных механизмах наследования сложных признаков. Если ученым все-таки удастся понять, как может «прятаться» в нашей ДНК такая сложная болезнь как шизофрения, это будет означать радикальный прорыв в понимании организации генома. И значение такой работы выйдет далеко за пределы клинической психиатрии.
Сначала
немного сырых фактов. Шизофрения
- это тяжелое, хроническое, ведущее к
инвалидности психическое заболевание,
поражающее обычно людей в молодом
возрасте. От нее
страдает около 50 миллионов человек по
всему миру (немногим менее 1% популяции).
Заболевание сопровождается апатией,
безволием, часто галлюцинациями, бредом,
дезорганизацией мышления и речи,
моторными нарушениями. Симптомы обычно
становятся причиной социальной изоляции
и снижения работоспособности. Повышенный
риск суицида у больных шизофренией, а
также сопутствующие соматические
заболевания приводят к тому, что общая
продолжительность жизни у них снижается
на 10-15 лет. Кроме того, больные шизофренией
имеют меньше детей:
мужчины имеют в среднем на 75 процентов, женщины
- на 50 процентов .
Последние полвека стали временем бурного прогресса во многих областях медицины, однако этот прогресс почти не затронул профилактику и лечение шизофрении. Не в последнюю очередь это связано с тем, что мы до сих пор не имеем внятного представления о том, нарушение каких именно биологических процессов является причиной развития заболевания. Такой дефицит понимания привел к тому, что со времени появления на рынке первого антипсихотического препарата хлорпромазина (торговое название: «Аминазин») более 60 лет назад так и не произошло качественного изменения в лечении болезни. Все ныне существующие одобренные для лечения шизофрении антипсихотики (как типичные, включая хлорпромазин, так и атипичные) имеют один и тот же основной механизм действия: они снижают активность дофаминовых рецепторов, что устраняет галлюцинации и бред, но, к сожалению, слабо влияет на негативную симптоматику вроде апатии, безволия, расстройств мышления и т. д. Про побочные эффекты мы даже не упоминаем. Общее разочарование в исследованиях шизофрении проявляется в том, что фармацевтические компании уже давно уменьшают финансирование разработки антипсихотиков , - и это при том, что общее число клинических испытаний только растет. Однако надежда на прояснение причин возникновения шизофрении пришла с довольно неожиданной стороны - она связана с беспрецедентным прогрессом в молекулярной генетике.
Коллективная ответственность
Еще первые исследователи шизофрении заметили, что риск заболеть тесно связан с наличием больных родственников. Попытки установить механизм наследования шизофрении были предприняты почти сразу после переоткрытия законов Менделя, в самом начале XX века. Однако, в отличие от многих других болезней, шизофрения никак не хотела укладывалась в рамки простых менделевских моделей. Несмотря на высокую наследуемость, связать ее с одним или несколькими генами не получалось, поэтому к середине века все большей популярностью стали пользоваться т. н. психогенные теории развития болезни. В согласии с крайне популярным к середине века психоанализом, эти теории объясняли видимую наследуемость шизофрении не генетикой, а особенностями воспитания и нездоровой атмосферой внутри семьи. Появилось даже такое понятие как «шизофреногенные родители».
Однако теория эта, не смотря на свою популярность, прожила недолго. Окончательную точку в вопросе о том, является ли шизофрения наследственной болезнью, поставили психогенетические исследования, проведенные уже в 60-70-е годы. Это были прежде всего близнецовые исследования, а также исследования приемных детей. Суть близнецовых исследований заключается в сравнении вероятностей проявления какого-то признака - в данном случае развития заболевания - у одно- и разнояйцевых близнецов. Поскольку разница в действии среды на близнецов не зависит от того однояйцевые они или разнояйцевые, то различия в этих вероятностях должны происходит главным образом от того, что однояйцевые близнецы генетически идентичны, а разнояйцевые имеют в среднем лишь половину общих вариантов генов.
В случае шизофрении оказалось, что конкордантность однояйцевых близнецов более чем в 3 раза превышает конкордантность разнояйцевых: для первых она составляет приблизительно 50 процентов, а для вторых - менее 15 процентов. Эти слова надо понимать так: если у вас есть страдающий шизофренией однояйцевый брат-близнец, то вы сами заболеете с вероятностью в 50 процентов. Если же вы с братом разнояйцевые близнецы, то и риск заболеть составляет не более 15 процентов. Теоретические расчеты, которые дополнительно учитывают распространенность шизофрении в популяции, дают оценку вклада наследуемости в развитие болезни на уровне 70-80 процентов. Для сравнения, примерно так же наследуется рост и индекс массы тела - признаки, которые всегда считались тесно связанными с генетикой. Кстати, как оказалось позже, столь же высокая наследуемость характерна для трех из четырех остальных основных психических заболеваний: синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного расстройства и аутизма.
Результаты близнецовых исследований полностью подтвердились при изучении детей, которые родились у больных шизофренией и были усыновлены в раннем младенчестве здоровыми приемными родителями. Оказалось, что риск заболеть шизофренией у них не снижен по сравнению с детьми, воспитанными своими родителями-шизофрениками, что однозначно указывает на ключевую роль генов в этиологии.
И здесь мы подходим к одной из самых загадочных особенностей шизофрении. Дело в том, что если она так сильно наследуется и при этом очень негативно влияет на приспособленность носителя (напомним, что больные шизофренией оставляют по крайней мере вдвое меньше потомков, чем здоровые люди), то как ей удается сохраняться в популяции по крайней мере на протяжении ? Это противоречие, вокруг которого во многом и происходит главная борьба между разными теориями, получило название «эволюционного парадокса шизофрении»
До недавнего времени ученым было совершенно неясно, какие именно особенности генома больных шизофренией предопределяют развитие болезни. На протяжении десятилетий горячие споры велись даже не о том, какие именно гены изменены у больных шизофренией, а о том, какова общая генетическая «архитектура» болезни.
Имеется ввиду следующее. Геномы отдельных людей очень похожи друг на друга, отличия в среднем составляют менее 0,1 процента нуклеотидов. Некоторые из этих отличительных особенностей генома довольно широко распространены в популяции. Условно считается, что если они встречаются у более чем одного процента людей, их можно называть распространенными вариантами или полиморфизмами. Считается, что такие распространенные варианты появились в геноме человека более 100,000 лет назад, еще до первой эмиграции из Африки предков современных людей, поэтому они присутствуют обычно в большинстве человеческих субпопуляций. Естественно, что для того, чтобы существовать в значительной части популяции на протяжении тысяч поколений большая часть полиморфизмов должна быть не слишком вредна для своих носителей.
Однако в геноме каждого из людей есть и другие генетические особенности,- более молодые и более редкие. Большая часть из них не предоставляет носителям какого-либо преимущества, поэтому их частота в популяции, даже если они фиксируются, остается незначительной. Многие из этих особенностей (или мутаций) имеют более или менее выраженное отрицательное влияение на приспособленность, поэтому они постепенно удаляются негативным отбором. Им взамен в результате непрерывного мутационного процесса появляются другие новые вредные варианты. В сумме частота любой из новых мутаций почти никогда не превышает 0,1 процентов, и такие варианты называют редкими.
Так вот, под архитектурой болезни имеется ввиду то, какие именно генетические варианты - распространенные или редкие, имеющие сильный фенотипический эффект или лишь слегка увеличивающие риск развития болезни, - предопределяют ее появление. Именно вокруг это вопроса до недавнего времени и велись основные споры о генетике шизофрении.
Единственный факт, бесспорно установленный молекулярно-генетическими методами относительно генетики шизофрении за последнюю треть XX века - ее невероятная сложность. Сегодня очевидно, что предрасположенность к болезни определяется изменениями в десятках генов. При этом все предложенные за это время «генетические архитектуры» шизофрении можно объединить в две группы: модель «распространенная болезнь - распространенная изменчивость» («common disease - common variants», CV) и модель «распространенная болезнь - редкие варианты» («common disease - rare variants», RV). Каждая из моделей давала свои объяснения «эволюционного парадокса шизофрении».
RV vs. CV
Согласно модели CV генетическим субстратом шизофрении является некий набор генетических особенностей, полиген, - сродни тому, что определяет наследование количественных признаков вроде роста или массы тела. Такой полиген - это набор полиморфизмов, каждый из которых лишь немного влияет на физиологию (они называются «каузальными», т. к. хоть и не по одиночке, но приводят к развитию болезни). Чтобы поддерживать характерный для шизофрении довольно высокий уровень заболеваемости необходимо, чтобы этот полиген состоял из распространенных вариантов - ведь собрать в одном геноме много редких вариантов очень сложно. Соответственно и каждый человек имеет десятки таких рискованных вариантов в своем геноме. Суммарно все каузальные варианты определяют генетическую предрасположенность (liability) каждого отдельного человека к заболеванию. Предполагается, что для качественных сложных признаков, таких как шизофрения, имеется некое пороговое значение предрасположенности, и заболевание развивается только у тех людей, чья предрасположенность превышает это пороговое значение.
Пороговая модель предрасположенности к заболеванию. Показано нормальное распределение предрасположенности, отложенной по горизонтальной оси. У людей, чья предрасположенность превышает пороговое значение, развивается заболевание.
Впервые такая полигенная модель шизофрении была предложена в 1967 году одним из основателей современной психиатрической генетики Ирвингом Готтесманом, внесшим также значительный вклад в доказательство наследственной природы болезни. С точки зрения приверженцев модели CV сохранение высокой частоты каузальных вариантов шизофрении в популяции на протяжении многих поколений может иметь несколько объяснений. Во-первых, каждый отдельный такой вариант имеет довольно незначительное влияние на фенотип, такие «квази-нейтральные» варианты могут быть невидимы для отбора и оставаться распространенными в популяциях. Особенно это касается популяций с низкой эффективной численностью, где влияние случайности не менее важно, чем давление отбора - к таковым относится и популяция нашего вида.
С другой стороны, выдвигались предположения о присутствии в случае шизофрении т. н. балансирующего отбора, т. е. позитивного влияния «шизофренических полиморфизмов» на здоровых носителей. Это не так уж и сложно представить. Известно, например, что для шизоидных личностей с высокой генетической предрасположенностью к шизофрении (которых много среди близких родственников больных), характерен повышенный уровень творческих способностей, что может слегка увеличивать их адаптацию (это показано уже в нескольких работах). Популяционная генетика допускает такую ситуацию, когда положительный эффект каузальных вариантов у здоровых носителей может перевешивать негативные последствия для тех людей, у которых этих «хороших мутаций» оказалось слишком много, что привело к развитию болезни.
Вторая базовая модель генетической архитектуры шизофрении - модель RV. Она предполагает, что шизофрения - это собирательное понятие и каждый отдельный случай или семья историей заболевания - это отдельная квази-менделевская болезнь, связанная в каждом отдельном случае с уникальными изменениями в геноме. В рамках этой модели каузальные генетические варианты находятся под очень сильным давлением отбора и довольно быстро удаляются из популяции. Но так как в каждом поколении происходит небольшое количество новых мутаций, то между отбором и возникновением каузальных вариантов устанавливается некое равновесие.
С одной стороны, модель RV может объяснить, почему шизофрения очень хорошо наследуется, но ее универсальных генов до сих пор не найдено: ведь в каждой семье наследуются свои собственные каузальные мутации, а универсальных просто нет. С другой стороны, если руководствоваться этой моделью, то приходится признать, что мутации в сотнях разных генов могут приводить к одному и тому же фенотипу. Ведь шизофрения - заболевание распространенное, а возникновение новых мутаций происходит редко. Например, данные по секвенированию троек отец-мать-ребенок показывают, что в каждом поколении на 6 миллиардов нуклеотидов диплоидного генома возникает лишь 70 новых однонуклеотидных замен, из которых в среднем только несколько теоретически могут оказывать какое-либо влияние на фенотип, а мутации других типов - еще более редкое явление.
Тем не менее, некоторые эмпирические данные косвенно подтверждают такую модель генетической архитектуры шизофрении. Например, в начале 90-х годов было обнаружено, что около одного процента всех больных шизофренией имеют микроделецию в одной из областей 22-ой хромосомы. В подавляющем большинстве случаев эта мутация не наследуется от родителей, а происходит de novo в ходе гаметогенеза. Один из 2000 людей рождается с такой микроделецией, приводящей к разнообразным нарушениям в работе организма, названным «синдромом Ди Джорджи». Для страдающих этим синдромом характерны серьезные нарушения когнитивных функций и иммунитета, часто они сопровождаются гипокальциемией, а также проблемами с сердцем и почками. У четверти больных синдромом Ди Джорджи развивается шизофрения. Заманчиво было бы предположить, что и другие случаи шизофрении объясняются сходными генетическими нарушениями с катастрофическими последствиями.
Другим эмпирическим наблюдением косвенно подтверждающим роль de novo мутаций в этиологии шизофрении является связь риска заболеть с возрастом отца. Так, по некоторым данным среди тех, чьим отцам было больше 50 лет на момент рождения, в 3 раза больше больных шизофренией, чем среди тех, чьим отцам было меньше 30. С другой стороны, довольно давно выдвигались гипотезы о связи возраста отца с возникновением de novo мутаций. Такая связь, например, давно установлена для спорадических случаев другой (моногенной) наследственной болезни - ахондроплазии. Эта корреляция совсем недавно была подтверждена вышеупомянутыми данными по секвенированию троек: количество de novo мутаций связано с возрастом отца, но не с возрастом матери. По расчетам ученых от матери ребенок в среднем получает 15 мутаций независимо от ее возраста, а от отца - 25, если ему 20 лет, 55, если ему 35 лет и более 85, если он старше 50. То есть количество de novo мутаций в геноме ребенка увеличивается на две с каждым годом жизни отца.
Казалось, что вместе эти данные довольно ясно указывают на ключевую роль de novo мутаций в этиологии шизофрении. Однако ситуация на самом деле оказалась гораздо сложнее. Уже после разделения двух основных теорий, на протяжении десятилетий генетика шизофрении находилась в стагнации. Не было получено почти никаких достоверных воспроизводимых данных в пользу одной из них. Ни об общей генетической архитектуре болезни, ни о конкретных вариантах, влияющих на риск развития заболевания. Резкий скачок произошел за последние 7 лет и он связан прежде всего с технологическими прорывами.
В поисках генов
Секвенирование первого генома человека, последующее усовершенствование технологий секвенирования, а затем появление и повсеместное внедрение высокопроизводительного секвенирования позволили наконец получить более или менее полное представление о структуре генетической вариабельности в человеческой популяции. Эта новая информация сразу стала использоваться для полномасштабного поиска генетических детерминант предрасположенности к тем или иным заболеваниям, в том числе и к шизофрении.
Строятся подобные исследования примерно так. Сначала собирается выборка неродственных больных людей (cases) и примерно такая же по размеру выборка неродственных здоровых индивидуумов (controls). У всех этих людей определяется наличие тех или иных генетических вариантов - как раз в последние 10 лет у исследователей появилась возможность определять их на уровне целых геномов. Затем производится сравнение частоты встречаемости каждого из определенных вариантов между группами больных людей и группой контроля. Если при этом удается найти статистически достоверное обогащение того или иного варианта у носителей, его называют ассоциацией. Таким образом среди необъятного числа существующих генетических вариантов находятся те, которые связаны с развитием болезни.
Важной величиной, характеризующей эффект ассоциированного с болезнью варианта, является OD (odds ratio, отношение рисков), которое определяется как отношение шансов заболеть у носителей данного варианта по сравнению с теми людьми, у которых он отсутствует. Если величина OD варианта равна 10, это означает следующее. Если взять случайную группу носителей варианта и равную ей группу людей, у которых данный вариант отсутствует, окажется, что в первой группе больных будет в 10 раз больше, чем во второй. При этом чем ближе OD к единице у данного варианта, тем бóльшая выборка нужна для того, чтобы достоверно подтвердить то, ассоциация действительно существует, - что это генетический вариант действительно влияет на развитие болезни.
Подобные работы позволили к настоящему времени обнаружить по всему геному более десятка субмикроскопических делеций и дупликаций , ассоциированных с шизофренией (их называют CNV - copy number variations, одна из CNV как раз вызывает уже известный нам синдром Ди Джорджи). Для обнаруженных CNV, вызывающих шизофрению, OD колеблется в интервале от 4 до 60. Это высокие значения, однако из-за чрезвычайной редкости даже суммарно все они объясняют только очень небольшую часть наследуемости шизофрении в популяции. Что же отвечает за развитие болезни у всех остальных?
После сравнительно неудачных попыток найти такие CNV, которые бы вызывали развитие болезни не в нескольких редких случаях, а у значительной части популяции, сторонники «мутационной» модели возлагали большие надежды на другой тип экспериментов. В них сравнивают у больных шизофренией и здоровых контролей не наличие массивных генетических перестроек, а полные последовательности геномов или экзомов (совокупностей всех кодирующих белки последовательностей). Такие данные, получаемые с использованием высокопроизводительного секвенирования, позволяют находить редкие и уникальные генетические особенности, которые невозможно обнаружить другими методами.
Удешевление секвенирования сделало в последние годы возможным эксперименты такого типа на довольно больших выборках - включающих в последних работах несколько тысяч больных и столько же здоровых контролей. Каков результат? Увы, пока удалось обнаружить лишь один ген, редкие мутации в котором достоверно ассоциированы с шизофренией - это ген SETD1A , кодирующий один из важных белков, участвующих в регуляции транскрипции. Как и в случае с CNV, проблема тут та же самая: мутации в гене SETD1A не могут объяснять сколько-нибудь значимой части наследуемости шизофрении из-за того, что они просто очень редкие.
Связь распространенности ассоциированных генетических вариантов (по горизонтальной оси) и их влияния на риск развития шизофрении (OR). На основном графике красными треугольниками показаны некоторые из обнаруженных к настоящему времени CNV, ассоциированные с болезнью, синими кружками – SNP по данным GWAS. Во врезе в тех же координатах представлены области редких и частых генетических вариантов.
Есть указания на то, что существуют и другие редкие и уникальные варианты, которые влияют на предрасположенность к шизофрении. И дальнейшее увеличение выборок в экспериментах с использованием секвенирования должно помочь отыскать некоторые из них. Однако, несмотря на то, что исследование редких вариантов еще может принести некоторое количество ценной информации (особенно эта информация будет важна для создания клеточных и животных моделей шизофрении), большинство ученых в настоящее время сходятся во мнении, что редкие варианты играют лишь второстепенную роль в наследуемости шизофрении, а модель CV намного лучше описывает генетическую архитектуру болезни. Убежденность в верности CV модели пришла прежде всего с развитием исследований типа GWAS, о которых мы подробно расскажем во второй части. Коротко говоря, исследования такого типа позволили обнаружить ту самую распространенную генетическую изменчивость, описывающую значительную долю наследуемости шизофрении, существование которой предсказывалось моделью CV.
Дополнительным подтверждением CV модели для шизофрении является связь между уровнем генетической предрасположенности к шизофрении и так называемыми расстройствами шизофренического спектра. Еще ранние исследователи шизофрении заметили, что среди родственников больных шизофренией часто встречаются не только другие больные шизофренией, но и «эксцентрические» личности со странностями характера и симптоматикой сходной с шизофренической, но выраженной менее ярко. Впоследствии подобные наблюдения привели к концепции, согласно которой существует целый набор болезней, для которых характерны более или менее выраженные нарушения в восприятии реальности. Эта группа болезней получила название расстройства шизофренического спектра. Помимо различных форм шизофрении к ним относят бредовые расстройства, шизотипическое, параноидное и шизоидное расстройства личности, шизоаффективное расстройство и некоторые другие патологии. Готтесман, предлагая свою полигенную модель шизофрении, предположил, что у людей с субпороговыми значениями предрасположенности к болезни могут развиваться другие патологии шизофренического спектра, причем тяжесть заболевания коррелирует с уровнем предрасположенности.
Если эта гипотеза верна, логично предположить, что генетические варианты, обнаруженные как ассоциированные с шизофренией, будут обогащены и среди людей, страдающих расстройствами шизофренического спектра. Для оценки генетической предрасположенности каждого отдельного человека используется специальная величина, называемая уровнем полигенного риска (polygenic risk score). Уровень полигенного риска учитывает суммарные вклад всех идентифицированных в GWAS распространенных рискованных вариантов, имеющихся в геноме данного человека, в предрасположенность к болезни. Оказалось, что, как и предсказывала модель CV, значения уровня полигенного риска коррелируют не только с самой шизофренией (что тривиально), но и с другими болезнями шизофренического спектра, причем тяжелым типам расстройств соответствуют более высокие уровни полигенного риска.
И все-таки остается одна проблема - феномен «старых отцов». Если большая часть эмпирических данных подтверждает полигенную модель шизофрении, как согласовать с ней давно известную связь между возрастом отцовства и риском детей заболеть шизофренией?
Некогда было выдвинуто изящное объяснение этого феномена с точки зрения модели CV. Предполагалось, что позднее отцовство и шизофрения не являются соответственно причиной и следствием, а представляют собой два следствия общей причины, а именно генетической предрасположенности поздних отцов к шизофрении. С одной стороны, высокий уровень предрасположенности к шизофрении может коррелировать у здоровых мужчин с более поздним отцовством. С другой стороны, очевидно, что высокая предрасположенность отца предопределяет повышенную вероятность того, что его дети заболеют шизофренией. Выходит, что мы можем иметь дело с двум независимыми корелляциями, а значит накопление мутаций в предшественниках сперматозоидов у мужчин можетпочти никак не влиять на развитие шизофрении у их потомков. Недавно полученные результаты моделирования , учитывающего эпидемиологические данные, а также свежие молекулярные данные по частоте de novo мутаций, хорошо согласуются именно с таким объяснением феномена «старых отцов».
Таким образом, в настоящий момент можно считать, что убедительных аргументов в пользу «мутационной» RV модели шизофрении уже почти не осталось. А значит ключ к этиологии болезни лежит в том, какой именно набор распространенных полиморфизмов вызывает шизофрению в соответсвии с CV-моделью. Тому, как этот набор ищут генетики и что им уже удалось обнаружить, будет посвящена вторая часть нашей истории.
Аркадий Голов