Le plus grand laboratoire génétique américain Reprogenetics, en collaboration avec d'éminents scientifiques chinois, un certain nombre d'instituts et de centres médicaux new-yorkais spécialisés dans le DPI, a publié les résultats de nouvelles études indiquant que des mutations peuvent être détectées dans les embryons après fécondation in vitro (FIV) .
Une petite biopsie (épargnante) d'environ 10 cellules embryonnaires seulement suffit pour mener l'étude, tandis que la plupart des nouvelles mutations (De Novo) qui causent un pourcentage disproportionnellement élevé de maladies génétiques peuvent être détectées à l'aide du DPI. L'unicité de la méthode réside dans le développement d'un nouveau procédé original de criblage du génome entier étendu.
Les nouvelles mutations (de novo) ne se produisent que dans les cellules germinales et dans les embryons après la fécondation. En règle générale, ces mutations ne sont pas présentes dans le sang des parents et même un dépistage complet des parents porteurs ne pourra pas les détecter. Le DPI standard ne peut pas détecter ces mutations car les tests ne sont pas assez sensibles ou se concentrent uniquement sur des régions spécifiques très étroites du génome.
« Ces résultats représentent une étape importante dans le développement du dépistage du génome entier pour trouver les embryons les plus sains pour le DPI », déclare Santiago Munné, PhD, fondateur et directeur de Reprogenetics et fondateur de Recombine. "Cette nouvelle approche peut détecter presque toutes les modifications du génome, et ainsi éliminer le besoin de tests génétiques supplémentaires pendant la grossesse ou après la naissance, tout en garantissant la sélection de l'embryon le plus sain pour le transfert à la future mère."
Il est également scientifiquement confirmé que la nouvelle méthode réduit le taux d'erreur de 100 fois (par rapport aux méthodes précédentes).
"Il est remarquable que de nouvelles mutations (de novo) puissent être détectées avec une sensibilité aussi élevée et des taux d'erreur exceptionnellement bas en utilisant un petit nombre de cellules embryonnaires", déclare Brock Peters, Ph.D. et scientifique principal de l'étude. "La méthode développée est efficace non seulement d'un point de vue médical, mais aussi d'un point de vue économique, et nous sommes impatients de poursuivre nos travaux de recherche dans ce domaine."
De nouvelles mutations peuvent entraîner de graves troubles cérébraux congénitaux tels que l'autisme, les encéphalopathies épileptiques, la schizophrénie et autres. Étant donné que ces mutations sont uniques au sperme et à l'ovule impliqués dans la création de l'embryon, l'analyse génétique des parents est incapable de les détecter.
"Jusqu'à cinq pour cent des nouveau-nés souffrent de maladies causées par un défaut génétique", explique Alan Berkeley, MD, professeur, directeur du Département d'obstétrique et de gynécologie au New York University Fertility Center. "Notre approche est globale et vise à identifier des embryons en parfaite santé. Cela peut grandement atténuer certains des facteurs de stress émotionnels et physiques de la FIV, en particulier pour les couples à risque de transmettre des troubles génétiques."
L'article a été traduit spécifiquement pour le programme IVF School, sur la base de matériaux
Amniocentèse - un test qui est utilisé pour obtenir un échantillon pour l'analyse des gènes et des chromosomes du fœtus. Le fœtus est dans l'utérus entouré de liquide. Ce liquide contient une petite quantité de cellules de la peau du bébé à naître. Une petite quantité de liquide est prélevée avec une fine aiguille à travers la paroi abdominale de la mère (ventre). Le liquide est envoyé à un laboratoire pour analyse. Consultez la brochure sur l'amniocentèse pour plus d'informations.
Trouble génétique autosomique dominant- il s'agit d'une maladie pour le développement de laquelle une personne doit hériter d'une copie altérée du gène (mutation) de l'un des parents. Avec ce type d'héritage, la maladie est transmise à la moitié des enfants d'un couple marié d'un des parents qui est malade. Les deux sexes sont également susceptibles d'être touchés. Dans les familles, on observe une transmission verticale de la maladie : d'un parent à la moitié des enfants.
Génétique autosomique récessivemaladie - c'est une telle maladie, pour le développement de laquelle une personne doit hériter de deux copies altérées d'un gène (mutations), une de chacun des parents. Avec ce type d'héritage, un quart des enfants d'un couple marié sont malades. Les parents sont en bonne santé, mais sont porteurs de la maladie. Une personne qui n'a qu'une seule copie du gène modifié sera un porteur sain. Voir le livret Héritage récessif pour plus d'informations.
Autosomique - un trait dont le gène est situé sur les autosomes.
Autosomes - Les humains ont 23 paires de chromosomes. Les paires 1 à 22 sont appelées autosomes et se ressemblent chez les hommes et les femmes. Les chromosomes de la 23e paire diffèrent entre les hommes et les femmes et sont appelés chromosomes sexuels.
Biopsie des villosités choriales, BVP - une procédure pendant la grossesse pour recueillir des cellules du fœtus afin de tester les gènes ou les chromosomes de l'enfant à naître pour certaines conditions héréditaires. Un petit nombre de cellules sont prélevées du placenta en développement et envoyées à un laboratoire pour être testées. Voir la brochure sur la biopsie des villosités choriales pour plus d'informations.
Vagin - un organe qui relie l'utérus à l'environnement extérieur, le canal de naissance.
Gène - information dont un organisme a besoin pour vivre, stockée sous forme chimique (ADN) sur les chromosomes.
Génétique - causée par les gènes, liée aux gènes.
Recherche génétique - une étude qui peut aider à déterminer s'il y a des changements dans les gènes ou les chromosomes individuels. Pour plus d'informations, consultez la brochure Qu'est-ce que les tests génétiques ?
maladie génétique - une maladie causée par des anomalies dans les gènes ou les chromosomes.
Suppression - perte d'une partie du matériel génétique (ADN); le terme peut être utilisé pour désigner la perte d'une partie d'un gène et d'un chromosome. Consultez la brochure Troubles chromosomiques pour plus d'informations.
ADN - la substance chimique dont les gènes sont composés et qui contient les informations dont un organisme a besoin pour vivre.
Duplication - répétition anormale d'une séquence de matériel génétique (ADN) dans un gène ou un chromosome. Consultez la brochure Troubles chromosomiques pour plus d'informations.
Mesure de l'épaisseur de l'espace du col (TVP) -Échographie de l'arrière de la région du cou du fœtus, qui est remplie de liquide au début de la grossesse. Si l'enfant a un trouble congénital (comme le syndrome de Down), l'épaisseur de l'espace nucal peut être modifiée.
Inversion - modification de la séquence des gènes sur un seul chromosome. Consultez la brochure Troubles chromosomiques pour plus d'informations.
Insertion - insertion de matériel génétique supplémentaire (ADN) dans un gène ou un chromosome. Consultez la brochure Troubles chromosomiques pour plus d'informations.
Caryotype - une description de la structure des chromosomes d'un individu, y compris le nombre de chromosomes, l'ensemble des chromosomes sexuels (XX ou XY) et tout écart par rapport à l'ensemble normal.
Cellule Le corps humain est composé de millions de cellules qui servent de blocs de construction. Les cellules à différents endroits du corps humain ont un aspect différent et remplissent des fonctions différentes. Chaque cellule (à l'exception des ovules chez la femme et du sperme chez l'homme) contient deux copies de chaque gène.
Chromosome en anneau est le terme utilisé lorsque les extrémités d'un chromosome se rejoignent pour former un anneau. Pour plus d'informations, consultez la brochure Translocations chromosomiques.
Utérus - partie du corps d'une femme dans laquelle un fœtus grandit pendant la grossesse.
Conseil génétique médical- l'assistance informationnelle et médicale aux personnes concernées par la présence d'une affection dans la famille, éventuellement de nature héréditaire.
Mutation- modification de la séquence d'ADN d'un gène particulier. Ce changement dans la séquence du gène conduit au fait que les informations qu'il contient sont violées et qu'il ne peut pas fonctionner correctement. Cela peut conduire au développement d'une maladie génétique.
Fausse couche - p Interruption prématurée d'une grossesse avant que l'enfant ne puisse survivre en dehors de l'utérus.
Translocation déséquilibrée - translocation, dans laquelle le réarrangement chromosomique conduit à l'acquisition ou à la perte d'une certaine quantité de matériel chromosomique (ADN), ou simultanément à l'acquisition de matériel supplémentaire et à la perte d'une partie du matériel d'origine. Peut survenir chez un enfant dont le parent est porteur d'une translocation équilibrée. Pour plus d'informations, consultez la brochure Translocations chromosomiques.
Porteur de réarrangement chromosomique - une personne qui a une translocation équilibrée, dans laquelle la quantité de matériel chromosomique n'est pas réduite ou augmentée, ce qui ne cause généralement pas de problèmes de santé.
transporteur - une personne qui n'a normalement pas de maladie (actuellement) mais qui est porteuse d'une copie altérée d'un gène. Dans le cas d'une maladie récessive, le porteur est généralement sain ; dans le cas d'une maladie dominante d'apparition tardive, la personne tombera malade plus tard.
Fertilisation - la fusion d'un ovule et d'un spermatozoïde pour créer la première cellule du bébé.
Placenta- un organe adjacent à la paroi interne de l'utérus d'une femme enceinte. Le fœtus reçoit des nutriments par le placenta. Le placenta se développe à partir d'un ovule fécondé, il contient donc les mêmes gènes que le fœtus.
Résultat positif - un résultat de test qui montre que la personne examinée a un changement (mutation) dans un gène.
Chromosomes sexuels - Chromosome X et chromosome Y. L'ensemble des chromosomes sexuels détermine si un individu est un homme ou une femme. Les femmes ont deux chromosomes X, les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y.
Tests prédictifs - recherche génétique visant à identifier une condition qui peut se développer ou se développera au cours de la vie. Lorsque la recherche génétique vise à identifier une condition qui se développera presque inévitablement à l'avenir, une telle recherche est appelée présymptomatique.
Diagnostic prénatal- une étude réalisée pendant la grossesse, pour la présence ou l'absence d'une maladie génétique chez un enfant.
Translocation réciproque - une translocation qui se produit lorsque deux fragments se détachent de deux chromosomes différents et changent de place. Pour plus d'informations, consultez la brochure Translocations chromosomiques.
Translocation Robertsonienne - se produit lorsqu'un chromosome est attaché à un autre. Pour plus d'informations, consultez la brochure Translocations chromosomiques.
Translocation équilibrée - t ranlocation (réarrangement chromosomique), dans lequel la quantité de matériel chromosomique n'est pas réduite ou augmentée, mais elle est déplacée d'un chromosome à un autre. Une personne avec une translocation équilibrée n'en souffre généralement pas, mais le risque de développer des maladies génétiques pour ses enfants est accru. Pour plus d'informations, consultez la brochure Translocations chromosomiques.
Condition liée au sexe- Voir Héritage lié à l'X.
Spermatozoïde - la cellule sexuelle du père, la contribution du père à la formation de la cellule à partir de laquelle un nouvel enfant va se développer. Chaque spermatozoïde contient 23 chromosomes, un de chaque paire de chromosomes paternels. Le spermatozoïde fusionne avec l'ovule pour créer la première cellule à partir de laquelle l'enfant à naître se développe.
Translocation - réarrangement du matériel chromosomique. Se produit lorsqu'un fragment d'un chromosome se détache et se fixe à un autre endroit. Pour plus d'informations, consultez la brochure Translocations chromosomiques.
Examen échographique (échographie) - un examen indolore au cours duquel des ondes sonores sont utilisées pour créer l'image d'un fœtus en croissance dans l'utérus de la mère. Elle peut être réalisée en déplaçant la tête du scanner sur la surface de la paroi abdominale de la mère (ventre) ou à l'intérieur du vagin.
Chromosomes - structures filamenteuses visibles au microscope qui contiennent des gènes. Normalement, une personne a 46 chromosomes. Nous héritons d'un ensemble de 23 chromosomes de notre mère, le deuxième ensemble de 23 chromosomes de notre père.
Maladie liée à l'X- une maladie génétique résultant d'une mutation (modification) d'un gène situé sur le chromosome X. Les maladies liées à l'X comprennent l'hémophilie, la dystrophie musculaire de Duchenne, le syndrome de l'X fragile et bien d'autres. Voir la brochure Héritage lié à l'X pour plus d'informations.
XX- c'est ainsi que l'ensemble des chromosomes sexuels d'une femme est généralement représenté. Normalement, une femme a deux chromosomes X. Chacun des chromosomes X est hérité de l'un des parents.
Chromosome X - Un des chromosomes sexuels. Les femmes ont normalement deux chromosomes X. Les hommes ont normalement un chromosome X et un chromosome Y.
Ovaire/ovaires- Organes du corps d'une femme qui produisent des ovules.
Ovule - la cellule germinale de la mère, qui servira de base à la création de la première cellule de l'enfant à naître. L'œuf contient 23 chromosomes; un de chaque paire que la mère a. L'ovule fusionne avec le sperme pour former la première cellule du bébé.
De novo - avec Phrase latine signifiant « nouveau ». Utilisé pour décrire les changements dans les gènes ou les chromosomes (mutations) qui sont nouvellement formés, c'est-à-dire aucun des parents d'une personne porteuse d'une mutation de novo ne présente ces changements.
XY- c'est ainsi que l'ensemble des chromosomes sexuels d'un homme est généralement représenté. Les mâles ont un chromosome X et un chromosome Y. Les mâles héritent du chromosome X de leur mère et du chromosome Y de leur père.
Chromosome Y un des chromosomes sexuels. Normalement, les hommes ont un chromosome Y et un chromosome X. Une femme a normalement deux chromosomes X.
Trois groupes de scientifiques américains, indépendamment les uns des autres, sont parvenus pour la première fois à établir un lien entre des mutations dans certains gènes et la probabilité qu'un enfant développe des troubles du spectre autistique, selon le New York Times. De plus, les chercheurs ont trouvé une confirmation scientifique de la relation directe précédemment identifiée entre l'âge des parents, en particulier des pères, et le risque de développer l'autisme chez la progéniture.
Les trois groupes se sont concentrés sur un groupe rare de mutations génétiques appelées "de novo". Ces mutations ne sont pas héréditaires, mais se produisent pendant la conception. En tant que matériel génétique, des échantillons de sang ont été prélevés sur des membres de la famille dont les parents n'étaient pas autistes et les enfants ont développé divers troubles du spectre autistique.
Le premier groupe de scientifiques, dirigé par Matthew W. State, professeur de génétique et de pédopsychiatrie à l'université de Yale, dont les travaux ont été publiés le 4 avril dans la revue Nature, a analysé la présence de mutations de novo chez 200 personnes diagnostiquées autistes, dont les parents , les frères et sœurs n'étaient pas autistes. En conséquence, deux enfants ont été trouvés avec la même mutation dans le même gène, rien d'autre ne les reliant à l'exception du diagnostic.
"C'est comme frapper deux fois le même point avec une fléchette sur une cible en jouant aux fléchettes. Il y a 99,9999 % de chances que la mutation détectée soit associée à l'autisme", cite le professeur State dans la publication.
Une équipe dirigée par Evan E. Eichler, professeur de génétique à l'Université de Washington, a examiné des échantillons de sang de 209 familles avec des enfants autistes et a trouvé la même mutation dans le même gène chez un enfant. De plus, deux enfants autistes de familles différentes ont été identifiés qui avaient des mutations "de novo" identiques, mais dans des gènes différents. De telles coïncidences n'ont pas été observées chez les sujets qui n'étaient pas autistes.
Un troisième groupe de chercheurs, dirigé par le professeur Mark J. Daly de l'Université de Harvard, a découvert plusieurs cas de mutations de novo dans les trois mêmes gènes chez des enfants autistes. Au moins une mutation de ce type est présente dans le génotype de toute personne, mais, selon Daly, les autistes en ont en moyenne beaucoup plus.
Les trois groupes de chercheurs ont également confirmé la relation précédemment observée entre l'âge des parents et l'autisme chez les enfants. Plus les parents sont âgés, en particulier le père, plus le risque de mutations de novo est élevé. Après avoir analysé 51 mutations, l'équipe dirigée par le professeur Eichler a découvert que ce type de dommage se produit quatre fois plus souvent dans l'ADN masculin que féminin. Et encore plus si l'âge d'un homme dépasse 35 ans. Ainsi, les scientifiques suggèrent que c'est le matériel génétique paternel endommagé obtenu par la progéniture à la conception qui est à l'origine de ces mutations qui conduisent au développement de troubles autistiques.
Les scientifiques conviennent que la recherche de moyens d'empêcher un tel développement d'événements sera longue, la recherche sur la nature génétique de l'autisme ne fait que commencer. En particulier, les équipes d'Eichler et de Daly ont trouvé des preuves que des gènes avec des mutations "de novo" sont impliqués dans les mêmes processus biologiques. "Mais ce n'est que la pointe de la pointe de l'iceberg", déclare le professeur Eichler. "L'essentiel est que nous soyons tous d'accord sur le point de départ."
Neurogénétique et génétique des maladies héréditaires
Diagnostic des principaux syndromes de microduplication et de microdélétion (code test 01.02.05.300)
Syndrome de microdélétion 1p36 causée par une délétion (dans 7% des cas - translocation) du bras court (p) du 1er chromosome (1p-monosomie). La sévérité des symptômes dépend de la région spécifique et du type de délétion (réarrangements terminaux, interstitiels, complexes). Se manifeste cliniquement par un retard de développement, une hypotonie musculaire, des anomalies craniofaciales : sourcils droits, yeux enfoncés, rétrusion de la partie médiane du visage, pont nasal large et concave, filtrum allongé, menton pointu, grande fontanelle cicatrisante à long terme, microbrachycéphalie , épicanthe, oreillettes tournées vers l'arrière, brachy- et camptodactylie et membres inférieurs raccourcis, des crises convulsives sont possibles. D'autres caractéristiques comprennent des anomalies structurelles du cerveau, des malformations cardiaques congénitales, des troubles visuels et oculaires, une perte auditive, des anomalies dans le développement du squelette, de la vulve et des reins.
Le plus souvent, la mutation se produit de novo, mais dans de rares cas, elle peut se produire si l'un des parents présente un réarrangement équilibré (caché) - une translocation affectant la région 1p36. Les porteurs d'une translocation équilibrée ne présentent pas de symptômes de la maladie, mais le risque de transmettre la mutation à la génération suivante est de 50 %. Par conséquent, il est recommandé de procéder à un examen génétique moléculaire des parents d'un patient présentant un syndrome de microdélétion 1p36 confirmé.
Recherche génétique :
- TNFRSF4
GNB1
GABRD
Syndrome de microdélétion 2p16.1-p15 causée par une délétion de 16,1 à 15 sections du bras court (p) du 2ème chromosome. Une délétion d'une section d'un chromosome peut capturer jusqu'à 12 gènes connus. Les caractéristiques cliniques comprennent un retard du développement psychomoteur et de la parole et des anomalies craniofaciales telles que télécanthe, affaissement des paupières et des coins externes des yeux, fente palpébrale étroite (fente oculaire anti-mongoloïde), arête nasale saillante, palais haut, filtrum allongé, éversion la lèvre supérieure. Certains patients présentent une microcéphalie, une hypoplasie du nerf optique, des malformations rénales et une hydronéphrose, des mamelons hypertrophiés, une petite taille, une dysplasie corticale, une camptodactylie et une déformation en pied de pigeon.
Dans tous les cas décrits, la délétion est survenue de novo et le risque d'hériter de cette maladie dans la fratrie est égal à la moyenne de la population. Si les parents ont une translocation équilibrée ou un mosaïcisme germinal, le risque de maladie chez les frères et sœurs est plus élevé par rapport au risque moyen de la population et, par conséquent, une analyse génétique moléculaire est recommandée pour les parents d'un enfant atteint du syndrome de microdélétion 2p16.1-p15.
Recherche génétique :
REL
PEX13
Syndrome de microdélétion/microduplication 2q23.1 est causée par la perte (délétion) ou la duplication (duplication) de la région du bras long (q) du 2e chromosome en position 23.1, dans la région critique de laquelle se trouvent le gène MBD5 ou certains de ses exons (délétions interstitielles ~ 5 % des cas). Une variante hétérozygote de la séquence pathogène du gène MBD5 (~5%) est également possible. Ce gène est sensible à la dose, donc une diminution (délétion) ou une augmentation (duplication) de la dose du gène conduit au développement du syndrome de microdélétion/microduplication 2q23.1.
Cette maladie se caractérise par un retard général de développement, des troubles sévères de la parole (la plupart des patients sont incapables de parler ou de prononcer des mots simples, des phrases courtes ou des phrases), des convulsions dont le début survient à l'âge de deux ans ; les troubles du sommeil se manifestant par une somnolence diurne excessive et les comportements déviants, y compris les comportements autistiques, les lésions corporelles auto-infligées et les comportements agressifs. Les autres caractéristiques cliniques comprennent une microcéphalie, une bouche large, une lèvre supérieure retroussée, des incisives saillantes, des coins tombants de la bouche, une macroglossie et des anomalies de l'oreille.
La délétion et la duplication se produisent de novo, mais une transmission autosomique dominante de la maladie par le parent a été décrite, qui peut être associée à une pénétrance réduite. À cet égard, le diagnostic génétique est recommandé aux deux parents pour calculer le risque de maladie chez les frères et sœurs.
Étudegènes :
MBD5
Délétion 2q23.1 contenant le gène MBD5 ou une partie de celui-ci (~90 % des patients)
Délétion interstitielle contenant un ou plusieurs exons du gène MBD5 (~5%)
Variante hétérozygote de la séquence pathogène du gène MBD5 (~5%)
SATB2 - syndrome associé causée par des anomalies dans le travail du gène SATB2, localisé dans le bras long (q) du 2e chromosome en position 32-33, dues à une délétion, une duplication, une translocation ou des mutations ponctuelles. Le gène SATB2 code pour une protéine du même nom impliquée dans le développement normal des systèmes nerveux et squelettique, y compris les structures faciales. Les principaux symptômes comprennent des troubles sévères de la parole, des anomalies du développement du palais, des os et du cerveau, et des troubles du comportement. Le début de la maladie survient à l'âge de 2 ans.
La mutation se produit de novo et est héritée de façon autosomique dominante. Si les parents ont une translocation équilibrée ou un mosaïcisme germinal, le risque de maladie chez les frères et sœurs est plus élevé par rapport au risque moyen de la population et, par conséquent, une analyse génétique moléculaire est recommandée pour les parents d'un enfant atteint du syndrome associé à SATB2.
Recherche génétique :
- SATB2
Grandes délétions, délétions et duplications intragènes et réarrangements impliquant SATB2, mutations ponctuelles.
Syndrome de microdélétion/microduplication 3q29 causée par une délétion ou une duplication de la 29e région du bras long (q) du 3e chromosome. Les patients atteints de microduplication se caractérisent par un retard de développement, une microcéphalie et des troubles ophtalmologiques, des anomalies du développement du cœur; hypotonie musculaire, développement retardé de la parole, craniosynostose, palais haut "gothique", anomalies dentoalvéolaires, surdité de transmission, anomalies du système musculo-squelettique ; convulsions. Souvent, de nombreux porteurs de cette duplication ne présentent pas de symptômes graves, associés à une pénétrance réduite.
La mutation peut se produire de novo ou peut être héritée d'un parent asymptomatique qui a le réarrangement.
Le syndrome de microdélétion 3q29 se manifeste cliniquement par un retard des étapes clés du développement de l'enfant (assise, marche, parole), des otites moyennes fréquentes et des infections respiratoires, une microcéphalie. Certains bébés naissent avec une fente labiale ou palatine et éventuellement des malformations cardiaques. Avec l'âge, le développement de troubles comportementaux et mentaux est possible. Le tableau clinique est très variable et certaines personnes atteintes d'une délétion 3q29 peuvent être asymptomatiques ou ne pas être conscientes du tout de la maladie.
La mutation se produit de novo, mais si les parents ont la maladie à un degré inexprimé, la transmission de la mutation se produit de manière autosomique dominante.
Recherche génétique :
- DLG1, mais la pénétrance n'est pas de 100 %.
Syndrome de Wolff-Hirshhorn se produit en raison d'une délétion ou d'une translocation déséquilibrée de la région télomérique du bras court (p) du 4ème chromosome en position 16 (4p16). Rarement, les patients ont un soi-disant "chromosome 4 en anneau", qui peut survenir si la délétion se produit aux deux extrémités du chromosome et que ces derniers ont fusionné et formé une structure en anneau. La taille de la suppression peut varier, ce qui est probablement lié à la gravité des symptômes.
La maladie se caractérise par des anomalies craniofaciales typiques, notamment un développement anormal du crâne sous la forme du soi-disant «casque de guerrier grec» (large pont du nez se confondant avec la partie frontale du crâne), une microcéphalie, une racine des cheveux antérieure élevée avec une glabelle proéminente, des yeux écartés (hypertélorisme), un épicanthe, des sourcils arqués relevés, un filtrum raccourci, des coins de la bouche tombants, une micrognathie (sous-développement de la mâchoire supérieure), un développement insuffisant des oreillettes ou la formation d'excroissances préauriculaires. Tous les patients présentent un déficit de croissance prénatal, suivi d'un retard de développement postnatal et d'une hypotonie musculaire, associés à leur sous-développement. Il existe également un retard dans le développement global de divers degrés de gravité, des crises convulsives. D'autres symptômes comprennent des anomalies dans le développement du squelette, des malformations cardiaques congénitales, une surdité (dans la plupart des cas conductrices, des anomalies dans le développement du tractus urogénital, des anomalies structurelles du cerveau).
Dans 85 à 90 % des cas, la mutation survient de novo dans les gamètes ou au début du développement. Dans d'autres cas, les parents sont porteurs d'une translocation équilibrée, ce qui conduit à la formation d'une translocation déséquilibrée chez la progéniture, qui comprend à la fois une délétion d'une partie du 4ème chromosome (monosomie).
Le risque de maladie chez les frères et sœurs dépend du fait que la délétion s'est produite de novo (risque de maladie égal au risque moyen de la population) ou à la suite d'une translocation déséquilibrée (risque de maladie supérieur à la moyenne de la population).
Recherche génétique :
LETM1
WHSC1(NSD2)
syndrome du chat qui pleure causée par une délétion du bras court (p) du 5e chromosome. Les principales manifestations cliniques comprennent des pleurs monotones à haute fréquence, une microcéphalie, une arête nasale large, un épicanthus, une micrognathie, des dermatoglyphes altérés, ainsi que des troubles psychomoteurs sévères et un retard mental. Rarement, des anomalies du développement du cœur, des reins, la présence d'excroissances préauriculaires, de syndactylie, d'hypospadias et de cryptorchidie sont possibles. Les symptômes cliniques dépendent de la taille de la délétion et peuvent varier considérablement.
Dans la plupart des cas, la suppression se produit de novo, c'est-à-dire que la probabilité de développer la maladie chez les frères et sœurs est égale au risque moyen de la population. Cependant, dans 10% des cas, cette condition est héritée d'un parent porteur d'un réarrangement équilibré, ce qui conduit à la formation d'un réarrangement déséquilibré avec une délétion chez la progéniture. Pour déterminer la probabilité de développer la maladie chez les frères et sœurs, un examen génétique moléculaire des deux parents est recommandé.
Pour détecter cette mutation, des tests pour les gènes TERT et SEMA5A sont utilisés. La sensibilité des tests de diagnostic est de 90 à 95%, ce qui est dû à l'incapacité de détecter les délétions interstitielles.
Recherche génétique :
- TER
SEMA5A
Syndrome de Sotos causée par une délétion du segment du bras long du 5e chromosome (5q35) ou par une mutation hétérozygote du gène NSD1.
Le syndrome de Sotos se caractérise par trois manifestations cliniques majeures : un aspect spécifique (un front large et proéminent, une racine des cheveux clairsemée dans la partie fronto-temporale de la tête, une fente oculaire anti-mongoloïde, un blush, un visage pointu allongé, un menton pointu) , croissance excessive (taille et/ou tour de tête supérieur à deux fois la norme), difficultés d'apprentissage (retard précoce de développement, handicap mental modéré et sévère). D'autres symptômes incluent des troubles du comportement, une ossification précoce, des malformations cardiaques, des anomalies du crâne et des reins, une flexibilité accrue des articulations, des pieds plats, une scoliose, une jaunisse néonatale, une hypotonie musculaire, des convulsions.
Le plus souvent, la mutation se produit de novo lors de la formation des gamètes. Habituellement, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux de cette maladie.
Dans 5% des cas, le parent du proband est porteur de la mutation pathogène, et comme la maladie est héritée de manière autosomique dominante, le risque de développer le syndrome de Sotos chez les frères et sœurs est de 50%. Les tests génétiques moléculaires des parents sont recommandés.
Recherche génétique :
- NSD1
Syndrome de Williams-Boyren(syndrome de duplication 7q11.23) est dû à la duplication du bras long du 7ème chromosome. Cette région est critique et comprend 26 à 28 gènes, en particulier le gène ELN, dont la duplication est probablement associée à la dilatation aortique qui survient dans ce syndrome. En outre, la maladie se caractérise par des lésions du système cardiovasculaire (artériopathie à l'élastine, sténose pulmonaire périphérique, sténose aortique supravalvulaire, hypertension), aspect caractéristique, dysplasie du tissu conjonctif, troubles neurologiques (hypotension musculaire, mouvements involontaires, troubles de la démarche et de la posture), troubles de la parole (apraxie de la parole chez l'enfant, dysarthrie, troubles phonologiques), troubles du comportement (trouble anxieux, comportement agressif, mutisme sélectif, trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, troubles du spectre autistique), retard mental, troubles endocriniens (hypercalcémie, hypercalciurie, hypothyroïdie, maturation sexuelle précoce ). Environ 30 % des patients présentent une ou plusieurs malformations. La malnutrition entraîne souvent une prise de poids insuffisante pendant la petite enfance. En raison de l'hypotonie musculaire et de l'extensibilité excessive des articulations, les étapes normales du développement d'un enfant peuvent être retardées.
La duplication se produit de novo et se produit le plus souvent lors de la formation des gamètes. Habituellement, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux de cette maladie. Dans un quart des cas, un enfant hérite d'un chromosome avec une zone dupliquée d'un parent qui a effacé les symptômes. La maladie est transmise de manière autosomique dominante. Le risque de transmission de la maladie à la progéniture d'un parent porteur d'un chromosome avec une duplication est de 50 %. L'analyse génétique moléculaire est recommandée pour la présence de duplication chez les parents.
Recherche génétique :
- ELN
Syndrome de Langer-Gidion (syndrome trichorhinophalangienIItype) (0,2-1:100 000)
Le syndrome de Langer-Gidion (syndrome trichorhinophalangien de type II) est causé par une délétion de la région 24.11-24.13 du bras long du 8e chromosome, dont la taille détermine la sévérité des manifestations cliniques. La maladie se caractérise par des caractéristiques du développement de l'ectoderme (petits cheveux dépigmentés clairsemés et à croissance lente, onychodystrophie, micromastie), ainsi que par une déformation du squelette (petite taille, raccourcissement des pieds, brachydactylie avec déviation ulnaire ou radiale des doigts, manifestations précoces de la dysplasie de la hanche), des ostéochondromes multiples (initialement localisés au niveau de l'omoplate et à proximité des articulations du coude et du genou entre l'âge de 1 mois et 6 ans) et un risque élevé de retard mental léger à modéré.
La délétion se produit de novo et survient le plus souvent lors de la formation des gamètes. Habituellement, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux de cette maladie. Dans certains cas, un enfant hérite d'un chromosome avec une région supprimée d'un parent qui a effacé les symptômes. La maladie est transmise de manière autosomique dominante. Le risque de transmission de la maladie à la progéniture d'un parent porteur d'un chromosome avec une duplication est de 50 %. L'analyse génétique moléculaire pour la présence d'une délétion chez les parents est recommandée.
Recherche génétique :
- TRPS1
EXT1
Syndrome 9q22.3 microdélétions causée par une délétion de la région 22.3 du bras long du 9ème chromosome. Cette région comprend le gène PTCH1, une mutation dans laquelle conduit au développement du syndrome de Gorlin (syndrome de carcinome basocellulaire névoïde), de sorte que les manifestations cliniques de ces maladies sont similaires. Retard de développement et/ou handicap mental, craniosténose métopique, hydrocéphalie obstructive, macrosomie pré et postnatale, convulsions sont également possibles. Les patients atteints du syndrome de microdélétion 9q22.3 présentent un risque élevé de tumeur de Wilms (néphroblastome). Les manifestations typiques du syndrome de Gorlin comprennent : la calcification du croissant du cerveau à l'âge de 20 ans, le carcinome basocellulaire, les kératocystes odontogènes, les dépressions ponctuées sur les paumes et les plantes ; les patients atteints de ce syndrome ont un risque accru de médulloblastome, ainsi que de fibromes cardiaques et ovariens. Les symptômes du syndrome de microdélétion 9q22.3 sont très variables et dépendent de la taille de la microdélétion, qui peut atteindre 270 gènes.
Cette mutation peut être héréditaire (dans ce cas, les parents sont porteurs d'un réarrangement équilibré (caché) - une translocation affectant 9q22.3) ou survenir de novo. Si les parents ont une translocation équilibrée, le risque de maladie chez les frères et sœurs est plus élevé par rapport au risque moyen de la population et, par conséquent, une analyse génétique moléculaire est recommandée pour les parents d'un enfant atteint du syndrome de microdélétion 9q22.3.
La maladie se transmet de manière autosomique dominante et le risque de transmission de la mutation d'un parent porteur d'une délétion 9q22.3 à la progéniture est de 50 %.
Recherche génétique :
- FANCC
PTCH1
Syndrome de DiGeorge / Syndrome vélocardiofacial se produit en raison de la suppression de la région 11.2 du bras long du 22e chromosome ou de la région 14 du bras court du chromosome 10. Cliniquement caractérisée par des malformations cardiaques congénitales (tétralogie de Fallot, atrésie de la crosse aortique, communication interventriculaire, tronc artériel commun) ; défauts du palais (en particulier, insuffisance vélo-pharyngée, fente palatine congénitale et l'une de ses formes - fente palatine sous-muqueuse (cachée), luette fendue (luette)) et traits faciaux caractéristiques (cette caractéristique est présente chez la plupart des patients du nord de l'Europe). De plus, il existe une aplasie du thymus, entraînant un déficit immunitaire, et une aplasie des glandes parathyroïdes, entraînant une hypocalcémie, ainsi que des troubles de l'alimentation et de la déglutition, une constipation (dans certains cas, elle peut être associée à des anomalies dans le développement de la tractus gastro-intestinal, telles que malrotation, atrésie de l'anus, maladie de Hirschsprung), anomalies du développement des reins, perte auditive (de conduction et neurosensorielle), anomalies laryngotrachéo-œsophagiennes, manque d'hormone de croissance (hormone somatotrope), maladies auto-immunes, convulsions (idiopathiques ou associées avec hypocalcémie), anomalies du développement du système nerveux central (syndrome de la moelle épinière fixe) et du squelette (scoliose, pied bot, polydactylie, craniosténose), troubles ophtalmiques (strabisme, embryotoxon postérieur, angiopathie des vaisseaux rétiniens, sclérocornée, anophtalmie), émail hypoplasie, maladies malignes (rarement).
Retard de développement typique (en particulier, développement retardé de la parole), handicap mental, difficultés d'apprentissage (cependant, il existe une prédominance significative de l'intelligence non verbale sur la verbale). L'autisme et les troubles du spectre autistique surviennent chez 20 % des patients pédiatriques, les maladies mentales (en particulier la schizophrénie) chez 25 % des adultes. Fréquents sont les troubles déficitaires de l'attention, les troubles anxieux, la persévérance, les troubles de la socialisation.
Dans 90% des cas, la délétion survient de novo et le plus souvent lors de la formation des gamètes. Habituellement, les patients n'ont pas d'antécédents familiaux de cette maladie. Dans 10% des cas, un enfant hérite d'un chromosome avec une région délétée d'un parent chez qui la maladie peut rester cliniquement inexprimée. La maladie est transmise de manière autosomique dominante. Le risque de transmission de la maladie à la descendance d'un parent porteur d'un chromosome délété est de 50 %. L'analyse génétique moléculaire pour la présence d'une délétion chez les parents est recommandée.
Recherche génétique :
- CLDN5 Région Alb.
GP1BB Région Alb.
CD Région SNAP29
PPIL2 ; distale 22q11
RTDR1 ; distale 22q11
GATA3
Avec le syndrome Syndrome de Prader Willi et Angelman le même locus du bras long du 15e chromosome (15q11.2-13) est endommagé, cependant, les manifestations cliniques de ces maladies diffèrent considérablement, ce qui est associé à une variété de mécanismes de leur apparition et à l'implication du phénomène de empreinte génomique dans leur développement (phénomène dans lequel l'activité de divers gènes varie en fonction de leur origine parentale). A noter que les gènes mutés dans ces maladies (région critique de Prader-Willi) ne « travaillent » normalement que sur le chromosome paternel (gènes SNRPN) ou maternel (gène UBEA3), alors qu'ils sont méthylés sur le chromosome maternel ou paternel. donc désactivé.
Les causes du syndrome de Prader-Willi sont multiples : délétion d'une partie du 15e chromosome héritée du père (70 % des cas), disomie uniparentale (uniparentale), dans laquelle les deux 15e chromosomes sont d'origine maternelle (respectivement, les deux copies du matériel génétique sont méthylés et non exprimés) (28% des cas). Dans moins de 1 % des cas, la maladie est due à une mutation du centre d'impression du chromosome paternel. Il est également possible une translocation déséquilibrée de cette région et une épimutation causée par l'impossibilité de déméthylation du chromosome maternel du père au cours de la spermatogenèse.
Les causes du développement du syndrome d'Angelman sont : la délétion de la région de Prader-Willi/Angelman, localisée sur le 15ème chromosome, héritée de la mère ; mutation du gène UBEA3 localisée sur le 15e chromosome hérité de la mère (ce gène est imprimé sur le chromosome paternel), disomie uniparentale paternelle ou défaut d'empreinte.
Le syndrome de Prader-Willi est caractérisé par une hypotonie musculaire, des troubles de l'alimentation pendant la petite enfance, une tendance à trop manger pendant la petite enfance et le développement progressif d'une obésité morbide. Il y a un retard dans les étapes normales du développement de la parole et de la motricité. Dans une certaine mesure, tous les patients ont des troubles cognitifs. Un phénotype comportemental spécifique se manifeste sous la forme de crises de colère (tempertantrum), d'entêtement, de comportement manipulateur, de troubles obsessionnels compulsifs. Les patients des deux sexes sont caractérisés par un hypogonadisme, qui se manifeste par une hypoplasie des organes génitaux, une infériorité de la puberté et une infertilité. En l'absence de traitement par l'hormone somatotrope, une faible croissance est caractéristique. D'autres manifestations externes comprennent le strabisme, la scoliose.
Le syndrome d'Angelman se caractérise par un retard de développement sévère et un handicap mental, des troubles de la parole, une démarche atactique et/ou des tremblements des membres, ainsi qu'un schéma comportemental unique (rire fréquent, sourire, excitabilité) qui n'est pas détecté avant la première année de vie . Le retard de développement est généralement détecté au cours des six premiers mois de la vie. Souvent, le diagnostic correct ne peut être posé qu'après quelques années. La microcéphalie et les convulsions sont également caractéristiques.
Le risque de développer un syndrome de Prader-Willi chez la fratrie est différent et dépend du mécanisme de développement du réarrangement génétique : avec délétion interstitielle, disomie uniparentale maternelle et épimutation, le risque est<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.
Dans le syndrome d'Angelman, les réarrangements chromosomiques surviennent le plus souvent de novo au cours de la gamétogenèse. Le risque de développer la maladie dans la fratrie dépend de la cause qui a provoqué la mutation chez le proposant : dans le cas d'une délétion, d'une disomie paternelle uniparentale ou d'un défaut d'empreinte, le risque est<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.
Recherche génétique :
- SNRPN
UBE3A
Syndrome de duplication 15q causée par une duplication de la région 15q11.2-q13.1 (appelée région critique de Prader-Willi/Angelmann) située dans le bras long du 15e chromosome. Dans 80% des cas, il y a 4 copies de la région critique (tétrasomie 15q11.2-q13.1 ou idic(15)), dans les cas restants il y a une duplication interstitielle dans laquelle il y a 3 copies de la région critique ( trisomie 15q11.2-q13.1). Habituellement, la sévérité des symptômes est réduite chez les patients atteints de trisomie.
Le syndrome se manifeste par des retards dans le développement du langage et des habiletés motrices telles que la marche et la position assise, l'hypotension, les convulsions, la petite taille. Les traits distinctifs sont des traits faciaux très fins, mais des plis épicanthiques (plis cutanés aux coins internes d'un ou des deux yeux), un front large, un pont nasal aplati, un nez en bouton et un palais haut et arqué peuvent être présents. De nombreux patients présentent des manifestations de troubles du spectre autistique tels qu'une communication et des interactions sociales altérées, des intérêts obsessionnels, des cycles de sommeil perturbés (et une diminution du besoin de sommeil) et des comportements répétitifs et stéréotypés. De plus, le seuil de douleur est souvent élevé. Si la parole est développée, une écholalie est généralement observée. Les patients peuvent ne pas être capables de marcher ou de parler.
Tous les cas connus de tétrasomie sont survenus de novo. Avec la trisomie, 85% des cas surviennent de novo, et dans 15% la mutation est héritée de manière autosomique dominante (si la mutation est représentée par une délétion interstitielle) et le risque de maladie chez la fratrie est de 50%. À cet égard, les tests génétiques des parents sont recommandés.
Marqueurs génétiques :
- SNRPN
UBE3A
Syndrome de délétion 15q24 (syndrome de Witteveen-Kohl) (3:10,000-4:10,000) caractérisé par un retard global de développement, un retard mental léger à sévère, des dysmorphies faciales : ligne de cheveux haute, yeux enfoncés, forme de visage triangulaire. De plus, des malformations congénitales des mains et des pieds, des yeux, des organes génitaux, une instabilité articulaire, un retard de croissance peuvent être observés. Les caractéristiques moins courantes sont les crises d'épilepsie, la surdité de transmission et de perception, l'hypospadias et/ou la micropénie.
Marqueurs génétiques :
- SEMA7A
CYP1A1
Syndrome de Rubinstein-Taybi est causée par une mutation ou une délétion d'une section du bras court du 16e chromosome contenant le gène CREBBP, qui régule la croissance et la division cellulaire et est nécessaire au développement normal du fœtus. Dans 3 à 8 % des cas, la maladie est causée par une mutation du gène EP300.
Elle se caractérise par des traits faciaux distinctifs chez les patients (sourcils arqués, fissures palpébrales descendantes, septum vestibule nasal bas, sourire grimaçant, palais haut), des doigts et des orteils larges et souvent anguleux, une petite taille et la présence d'un retard mental (moyen). à sévère). Le développement prénatal est généralement normal, cependant, les centiles de taille, de poids et de périmètre crânien diminuent rapidement au cours des premiers mois de la vie. L'obésité peut apparaître dans l'enfance ou l'adolescence. Les valeurs de QI vont de 25 à 79 points. D'autres manifestations rencontrées peuvent être : colobome, cataracte, cardiopathie congénitale, pathologie rénale et cryptorchidie.
La mutation ou la délétion dans cette maladie se produit de novo. Cependant, en raison de la présence de cas de transmission autosomique dominante de la maladie par des parents présentant des symptômes inexprimés (associés à un mosaïcisme somatique) et porteurs d'une mutation du gène CREBBP (mutation faux-sens, délétion), un dépistage génétique des parents est recommandé. Le risque de développer la maladie chez les frères et sœurs dans ce cas est de 50%.
Marqueurs génétiques :
CREBBP
LIS 1- lissencéphalie associée (syndrome de Miller-Dieker)/lisencéphalie isolée/syndrome du double cortex (11,7 à 40 par million de naissances). La lissencéphalie et le syndrome du double cortex sont des malformations corticales causées par une migration neuronale inadéquate au cours de l'embryogenèse. La lissencéphalie se caractérise par une violation du développement des circonvolutions cérébrales - agyrie et pachygyrie. Syndrome du double cortex appartient au groupe des hétérotopies de la matière grise. Avec cette nosologie, la matière grise est localisée directement sous le cortex cérébral et séparée de celui-ci par une fine zone de matière blanche normale. Syndrome de Miller-Dieker caractérisée par une lissencéphalie, des anomalies squelettiques craniofaciales et des anomalies neurologiques graves. lissencéphalie isolée caractérisée par une lissencéphalie et ses conséquences directes : retard de développement, déficience mentale et convulsions.
Marqueurs génétiques :
PAFAH1B1 (LIS1)
Syndrome de Smith-Magenis (syndrome de délétion17 p11.2) (1:15,000) caractérisé par des anomalies craniofaciales qui progressent avec l'âge, des retards de développement, des troubles cognitifs et des anomalies du comportement. Les nourrissons éprouvent des problèmes d'alimentation, un retard de croissance, une hypotension, une hyporéflexie, une somnolence prolongée et la nécessité de réveiller le nourrisson pour l'alimentation, ainsi qu'une léthargie généralisée. La plupart des patients ont un retard mental. Le schéma comportemental, y compris les troubles du sommeil importants, les stéréotypies et les comportements auto-traumatiques, n'est généralement pas détecté avant l'âge de 18 mois. Les troubles des conduites se manifestent généralement par de l'inattention, de la distraction, de l'hyperactivité, de l'impulsivité, des crises de colère fréquentes, la recherche d'attention, de la rébellion, de l'agressivité, des difficultés avec les toilettes et un comportement d'automutilation.
Chez les personnes atteintes du syndrome de duplication 17p11.2 (Syndrome de Potocki-Lupski) il y a souvent de l'hypotension, de la malnutrition et une diminution du taux de développement pendant la petite enfance. Ils souffrent également de déficiences dans le développement des capacités motrices et mentales. De plus, les schémas comportementaux de nombreux patients sont représentés par un éventail de troubles autistiques. Dans la plupart des cas, le syndrome de Potocki-Lupski se développe sporadiquement, mais parfois il peut être héréditaire.
Marqueurs génétiques :
RAI1
RDC3
LLGL1
Neurofibromatose de type 1 causée par la délétion du gène NF1, est due à la délétion du bras long du 17e chromosome (17q11.2), qui contient le gène NF1, qui code la protéine neurofibromine contenue dans les oligodendrocytes et supprime l'activité tumorale.
Cliniquement caractérisé par de multiples macules café au lait, une pigmentation axillaire et inguinale, de multiples neurofibromes cutanés et des nodules de Lisch sur l'iris. Des difficultés d'apprentissage surviennent chez au moins 50% des patients atteints de neurofibromatose de type 1. Les manifestations moins courantes sont les neurofibromes plexiformes, les gliomes du nerf optique et d'autres régions du système nerveux central, les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques, la scoliose, la dysplasie tibiale et la vasculopathie. Les patients porteurs d'une délétion du gène NF1 présentent souvent un phénotype de maladie plus sévère.
La maladie est transmise de manière autosomique dominante. Il existe un risque de transmission de 50 % de l'allée mutationnelle à la génération suivante.
Marqueurs génétiques :
NF1
SyndromeKANSLRetard mental lié à 1 (1:16 000) caractérisée par une hypotension néonatale/infantile, une dysmorphie, des malformations congénitales et des manifestations comportementales caractéristiques. Tous les patients présentent un retard psychomoteur du développement et un retard mental de sévérité légère ou modérée depuis la petite enfance. Les autres manifestations sont les convulsions (55 %), les malformations cardiaques congénitales (39 %), les anomalies rénales et urologiques (37 %) et la cryptorchidie (71 % des hommes).
Duplication 17q21.31. La duplication réciproque est observée chez les patients présentant un retard psychomoteur sévère, une microcéphalie, des dysmorphismes faciaux, des doigts anormaux et un hirsutisme.
Marqueurs génétiques :
MAPT
KANSL1
Syndrome de Phelan-McDermid causée par une délétion (terminale ou interstitielle) ou une translocation déséquilibrée du segment bras long du 22ème chromosome (22q13.3), qui inclut la région critique (contient les gènes SHANK3, ACR, RABL2B).
Elle se caractérise par une hypotension néonatale, un retard de développement modéré ou sévère, une altération du développement de la parole. D'autres manifestations de la maladie sont de grandes mains, une dysplasie des ongles et une transpiration réduite, ce qui peut entraîner une hyperthermie. Un autre comportement que plus de 80 % des enfants présentent est de mâcher/lécher des objets non comestibles. De plus, il existe un seuil de douleur réduit et des manifestations de type autistique.
Dans la moitié des cas, la mutation survient de novo pendant la gamétogenèse (le plus souvent - la spermatogenèse). Dans d'autres cas, une mutation (translocation déséquilibrée) se produit en raison du transfert de matériel génétique d'un parent porteur d'une translocation équilibrée. Dans le même temps, le risque de développer la maladie chez les frères et sœurs augmente considérablement, dans le cadre duquel un examen génétique des parents est indiqué.
.Marqueurs génétiques :
TIGE3
RABL2B
Syndrome de duplication de gèneMECP2 - un trouble neurologique sévère caractérisé par une hypotension infantile, un retard psychomoteur et mental, une spasticité progressive, des maladies respiratoires récurrentes (chez environ 75% des patients) et des crises convulsives (chez environ 50% des cas). Le syndrome de duplication MECP2 a une pénétrance de 100% chez les hommes. Chez les femmes présentant une duplication du gène MECP2, des symptômes sont observés avec des anomalies concomitantes du chromosome X qui empêchent l'inactivation du site dupliqué. Les crises tonico-cloniques généralisées sont les plus fréquentes. Un tiers des patients masculins sont incapables de se déplacer de manière autonome. Près de 50 % des patients masculins meurent avant l'âge de 25 ans des complications d'infections récurrentes et/ou d'une aggravation de l'état neurologique. En plus des principales manifestations, des traits comportementaux autistiques et un dysfonctionnement gastro-intestinal sont observés.
Marqueurs génétiques :
MECP2
La schizophrénie est l'une des maladies les plus mystérieuses et complexes, et à bien des égards. Il est difficile à diagnostiquer - il n'y a toujours pas de consensus quant à savoir si cette maladie est une ou plusieurs similaires les unes aux autres. Il est difficile de le traiter - il n'y a maintenant que des médicaments qui suppriment ce qu'on appelle. symptômes positifs (comme le délire), mais ils n'aident pas la personne à retrouver une vie bien remplie. La schizophrénie est difficile à étudier - aucun autre animal à part l'homme n'en souffre, il n'y a donc presque pas de modèles pour l'étudier. La schizophrénie est très difficile à comprendre d'un point de vue génétique et évolutif - elle est pleine de contradictions que les biologistes ne peuvent pas encore résoudre. Cependant, la bonne nouvelle est que ces dernières années, les choses ont finalement semblé décoller. Nous avons déjà parlé de l'histoire de la découverte de la schizophrénie et des premiers résultats de son étude par des méthodes neurophysiologiques. Cette fois, nous parlerons de la façon dont les scientifiques recherchent les causes génétiques de la maladie.
L'importance de ce travail n'est même pas que presque chaque centième personne sur la planète souffre de schizophrénie, et les progrès dans ce domaine devraient au moins simplifier radicalement le diagnostic, même si un bon médicament ne peut pas être créé tout de suite. L'importance des recherches génétiques réside dans le fait qu'elles modifient déjà notre compréhension des mécanismes fondamentaux de l'hérédité des traits complexes. Si les scientifiques parviennent à comprendre comment une maladie aussi complexe que la schizophrénie peut se « cacher » dans notre ADN, cela signifiera une percée radicale dans la compréhension de l'organisation du génome. Et l'importance d'un tel travail ira bien au-delà de la psychiatrie clinique.
Tout d'abord, quelques faits bruts. La schizophrénie est une maladie mentale grave, chronique et invalidante qui touche généralement les personnes à un jeune âge. Elle touche environ 50 millions de personnes dans le monde (un peu moins de 1 % de la population). La maladie s'accompagne d'apathie, de manque de volonté, souvent d'hallucinations, de délire, de désorganisation de la pensée et de la parole, et de troubles moteurs. Les symptômes provoquent généralement un isolement social et une diminution des performances. Un risque accru de suicide chez les patients atteints de schizophrénie, ainsi que de maladies somatiques concomitantes, entraîne une réduction de leur espérance de vie globale de 10 à 15 ans. De plus, les patients atteints de schizophrénie ont moins d'enfants: les hommes en ont en moyenne 75%, les femmes - 50%.
Le dernier demi-siècle a été une période de progrès rapides dans de nombreux domaines de la médecine, mais ces progrès n'ont guère affecté la prévention et le traitement de la schizophrénie. Enfin et surtout, cela est dû au fait que nous n'avons toujours pas d'idée claire sur la violation des processus biologiques qui sont à l'origine du développement de la maladie. Ce manque de compréhension signifie que depuis l'introduction du premier antipsychotique chlorpromazine (nom commercial : Aminazine) sur le marché il y a plus de 60 ans, il n'y a pas eu de changement qualitatif dans le traitement de la maladie. Tous les antipsychotiques actuellement approuvés pour le traitement de la schizophrénie (typiques, y compris la chlorpromazine et les antipsychotiques atypiques) ont le même mécanisme d'action principal : ils réduisent l'activité des récepteurs de la dopamine, ce qui élimine les hallucinations et les délires, mais, malheureusement, a peu d'effet sur les effets négatifs. symptômes comme l'apathie, le manque de volonté, les troubles de la pensée, etc. Nous ne mentionnons même pas les effets secondaires. Une déception courante dans la recherche sur la schizophrénie est que les sociétés pharmaceutiques réduisent depuis longtemps le financement des antipsychotiques, alors même que le nombre total d'essais cliniques continue d'augmenter. Cependant, l'espoir d'une clarification des causes de la schizophrénie est venu d'une direction plutôt inattendue - il est associé à des progrès sans précédent en génétique moléculaire.
Responsabilité collective
Même les premiers chercheurs sur la schizophrénie ont remarqué que le risque de tomber malade est étroitement lié à la présence de parents malades. Des tentatives pour établir le mécanisme de l'hérédité de la schizophrénie ont été faites presque immédiatement après la redécouverte des lois de Mendel, au tout début du XXe siècle. Cependant, contrairement à de nombreuses autres maladies, la schizophrénie n'a pas voulu s'inscrire dans le cadre des modèles mendéliens simples. Malgré l'héritabilité élevée, il n'était pas possible de l'associer à un ou plusieurs gènes, par conséquent, au milieu du siècle, les soi-disant «synthèses» ont commencé à devenir de plus en plus populaires. théories psychogènes du développement de la maladie. En accord avec la psychanalyse, extrêmement populaire au milieu du siècle, ces théories expliquaient l'apparente héritabilité de la schizophrénie non pas par la génétique, mais par les caractéristiques de l'éducation et une atmosphère malsaine au sein de la famille. Il y avait même quelque chose comme des "parents schizophrènes".
Cependant, cette théorie, malgré sa popularité, n'a pas duré longtemps. Le dernier point sur la question de savoir si la schizophrénie est une maladie héréditaire a été posé par des études psychogénétiques menées déjà dans les années 60-70. Il s'agissait principalement d'études sur des jumeaux, ainsi que d'études sur des enfants adoptés. L'essence des études sur les jumeaux est de comparer les probabilités de manifestation de certains signes - dans ce cas, le développement de la maladie - chez des jumeaux identiques et fraternels. Comme la différence d'effet de l'environnement sur les jumeaux ne dépend pas du fait qu'ils soient identiques ou fraternels, les différences de ces probabilités devraient principalement provenir du fait que les jumeaux identiques sont génétiquement identiques, alors que les jumeaux fraternels n'ont en moyenne que la moitié du commun. variantes de gènes.
Dans le cas de la schizophrénie, il s'est avéré que la concordance des jumeaux identiques est plus de 3 fois supérieure à la concordance des jumeaux fraternels: pour le premier, elle est d'environ 50% et pour le second, de moins de 15%. Ces mots doivent être compris comme suit: si vous avez un frère jumeau identique souffrant de schizophrénie, vous tomberez vous-même malade avec une probabilité de 50%. Si vous et votre frère êtes des jumeaux fraternels, le risque de tomber malade ne dépasse pas 15 %. Les calculs théoriques, qui tiennent compte en outre de la prévalence de la schizophrénie dans la population, estiment la contribution de l'héritabilité au développement de la maladie à 70-80%. À titre de comparaison, la taille et l'indice de masse corporelle sont hérités à peu près de la même manière - des traits qui ont toujours été considérés comme étroitement liés à la génétique. Soit dit en passant, comme il s'est avéré plus tard, la même héritabilité élevée est caractéristique de trois des quatre autres maladies mentales majeures : le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, le trouble bipolaire et l'autisme.
Les résultats des études sur les jumeaux ont été pleinement confirmés dans l'étude d'enfants nés de patients atteints de schizophrénie et adoptés dans la petite enfance par des parents adoptifs en bonne santé. Il s'est avéré que leur risque de développer une schizophrénie n'est pas réduit par rapport aux enfants élevés par leurs parents schizophrènes, ce qui indique clairement le rôle clé des gènes dans l'étiologie.
Et nous arrivons ici à l'une des caractéristiques les plus mystérieuses de la schizophrénie. Le fait est que s'il est si fortement héréditaire et a en même temps un effet très négatif sur la forme physique du porteur (rappelez-vous que les patients atteints de schizophrénie laissent au moins la moitié de la progéniture que les personnes en bonne santé), alors comment parvient-il à rester dans la population pendant au moins ? Cette contradiction, autour de laquelle se déroule à bien des égards la lutte principale entre différentes théories, a été appelée le « paradoxe évolutif de la schizophrénie »
Jusqu'à récemment, les scientifiques ne savaient absolument pas quelles caractéristiques spécifiques du génome des patients atteints de schizophrénie prédéterminaient le développement de la maladie. Pendant des décennies, il y a eu un débat houleux non même sur les gènes qui sont modifiés chez les patients atteints de schizophrénie, mais sur quelle est « l'architecture » génétique générale de la maladie.
Cela signifie ce qui suit. Les génomes des individus sont très similaires les uns aux autres, avec des différences moyennes inférieures à 0,1 % des nucléotides. Certaines de ces caractéristiques distinctives du génome sont assez répandues dans la population. On considère classiquement que s'ils surviennent chez plus d'un pour cent des personnes, ils peuvent être appelés variantes communes ou polymorphismes. On pense que ces variantes communes sont apparues dans le génome humain il y a plus de 100 000 ans, avant la première migration d'Afrique des ancêtres des humains modernes, de sorte qu'elles se retrouvent couramment dans la plupart des sous-populations humaines. Naturellement, pour exister dans une partie significative de la population pendant des milliers de générations, la plupart des polymorphismes ne doivent pas être trop nocifs pour leurs porteurs.
Cependant, dans le génome de chacune des personnes, il existe d'autres caractéristiques génétiques - plus jeunes et plus rares. La plupart d'entre eux n'apportent aucun avantage aux porteurs, de sorte que leur fréquence dans la population, même fixe, reste insignifiante. Beaucoup de ces traits (ou mutations) ont un effet négatif plus ou moins prononcé sur la forme physique, ils sont donc progressivement supprimés par la sélection négative. Au lieu de cela, à la suite d'un processus de mutation continu, d'autres nouvelles variantes nocives apparaissent. En somme, la fréquence de l'une des nouvelles mutations ne dépasse presque jamais 0,1 %, et ces variantes sont appelées rares.
Ainsi, l'architecture d'une maladie signifie quelles variantes génétiques - courantes ou rares, ayant un fort effet phénotypique, ou n'augmentant que légèrement le risque de développer une maladie - prédéterminent son apparition. C'est autour de cette question que, jusqu'à récemment, se déroulait le principal débat sur la génétique de la schizophrénie.
Le seul fait incontestablement établi par les méthodes de génétique moléculaire concernant la génétique de la schizophrénie au cours du dernier tiers du XXe siècle est son incroyable complexité. Aujourd'hui, il est évident que la prédisposition à la maladie est déterminée par des changements dans des dizaines de gènes. Parallèlement, toutes les « architectures génétiques » de la schizophrénie proposées à cette époque peuvent être regroupées en deux groupes : le modèle « maladie commune - variantes communes » (CV) et le modèle « maladie commune – variantes rares » (maladie commune - variantes rares", RV). Chacun des modèles a donné sa propre explication du « paradoxe évolutif de la schizophrénie ».
VR contre CV
Selon le modèle CV, le substrat génétique de la schizophrénie est un ensemble de traits génétiques, un polygène, apparenté à celui qui détermine la transmission héréditaire de traits quantitatifs comme la taille ou le poids corporel. Un tel polygène est un ensemble de polymorphismes, dont chacun n'affecte que légèrement la physiologie (ils sont dits "causaux", car, bien qu'ils ne soient pas seuls, ils conduisent au développement de la maladie). Pour maintenir un taux d'incidence assez élevé caractéristique de la schizophrénie, il est nécessaire que ce polygène soit constitué de variantes communes - après tout, il est très difficile de collecter de nombreuses variantes rares dans un génome. En conséquence, chaque personne possède des dizaines de variantes à risque dans son génome. En somme, toutes les variantes causales déterminent la prédisposition génétique (responsabilité) de chaque individu à la maladie. On suppose que pour les caractéristiques qualitatives complexes, telles que la schizophrénie, il existe une certaine valeur seuil de prédisposition, et seules les personnes dont la prédisposition dépasse cette valeur seuil développent la maladie.
Modèle de seuil de susceptibilité aux maladies. Une distribution normale de prédisposition tracée sur l'axe horizontal est représentée. Les personnes dont la prédisposition dépasse la valeur seuil développent la maladie.
Pour la première fois, un tel modèle polygénique de la schizophrénie a été proposé en 1967 par l'un des fondateurs de la génétique psychiatrique moderne, Irving Gottesman, qui a également contribué de manière significative à prouver la nature héréditaire de la maladie. Du point de vue des tenants du modèle CV, la persistance d'une fréquence élevée de variantes causales de la schizophrénie dans la population sur de nombreuses générations peut avoir plusieurs explications. Premièrement, chaque variante individuelle de ce type a un effet plutôt mineur sur le phénotype, de telles variantes "quasi neutres" peuvent être invisibles à la sélection et rester courantes dans les populations. Cela est particulièrement vrai pour les populations à faible taille effective, où l'influence du hasard n'est pas moins importante que la pression de sélection - cela inclut la population de notre espèce.
D'autre part, des hypothèses ont été émises sur la présence dans le cas de la schizophrénie du soi-disant. la sélection équilibrante, c'est-à-dire l'effet positif des « polymorphismes schizophréniques » sur les porteurs sains. Ce n'est pas si difficile à imaginer. On sait, par exemple, que les individus schizoïdes ayant une forte prédisposition génétique à la schizophrénie (dont il existe de nombreux proches parents de patients) se caractérisent par un niveau accru de capacités créatives, ce qui peut augmenter légèrement leur adaptation (cela a déjà été montré dans plusieurs ouvrages). La génétique des populations permet une situation où l'effet positif des variantes causales chez les porteurs sains peut l'emporter sur les conséquences négatives pour les personnes qui ont trop de ces "bonnes mutations", qui ont conduit au développement de la maladie.
Le deuxième modèle de base de l'architecture génétique de la schizophrénie est le modèle RV. Elle suggère que la schizophrénie est un concept collectif et que chaque cas individuel ou histoire familiale de la maladie est une maladie quasi-mendélienne distincte associée dans chaque cas individuel à des modifications uniques du génome. Dans ce modèle, les variantes génétiques causales sont soumises à une très forte pression de sélection et sont rapidement retirées de la population. Mais comme un petit nombre de nouvelles mutations se produisent à chaque génération, un certain équilibre s'établit entre la sélection et l'émergence de variants causaux.
D'une part, le modèle RV peut expliquer pourquoi la schizophrénie est très bien héréditaire, mais ses gènes universels n'ont pas encore été trouvés : après tout, chaque famille hérite de ses propres mutations causales, et il n'y en a tout simplement pas de universelles. D'autre part, en suivant ce modèle, il faut admettre que des mutations dans des centaines de gènes différents peuvent conduire au même phénotype. Après tout, la schizophrénie est une maladie courante et l'apparition de nouvelles mutations est rare. Par exemple, les données sur le séquençage des triplés père-mère-enfant montrent qu'à chaque génération, seules 70 nouvelles substitutions d'un seul nucléotide se produisent pour 6 milliards de nucléotides du génome diploïde, dont, en moyenne, seules quelques-unes peuvent théoriquement avoir un effet. sur le phénotype, et des mutations d'autres types - un événement encore plus rare.
Cependant, certaines preuves empiriques soutiennent indirectement ce modèle de l'architecture génétique de la schizophrénie. Par exemple, au début des années 1990, on a découvert qu'environ un pour cent de tous les patients schizophrènes présentaient une microdélétion dans l'une des régions du 22e chromosome. Dans la grande majorité des cas, cette mutation n'est pas héritée des parents, mais survient de novo au cours de la gamétogenèse. Une personne sur 2 000 naît avec cette microdélétion, qui entraîne diverses anomalies dans le corps, appelées « syndrome de DiGeorge ». Les personnes atteintes de ce syndrome se caractérisent par une grave altération des fonctions cognitives et de l'immunité, elles s'accompagnent souvent d'hypocalcémie, ainsi que de problèmes cardiaques et rénaux. Un quart des personnes atteintes du syndrome de DiGeorge développent une schizophrénie. Il serait tentant de suggérer que d'autres cas de schizophrénie seraient dus à des troubles génétiques similaires aux conséquences catastrophiques.
Une autre observation empirique soutenant indirectement le rôle de novo mutations dans l'étiologie de la schizophrénie est la relation entre le risque de tomber malade et l'âge du père. Ainsi, selon certaines données, parmi ceux dont les pères avaient plus de 50 ans au moment de la naissance, il y a 3 fois plus de patients atteints de schizophrénie que parmi ceux dont les pères avaient moins de 30 ans. de novo mutations. Un tel lien, par exemple, a été établi depuis longtemps pour des cas sporadiques d'une autre maladie héréditaire (monogène) - l'achondroplasie. Cette corrélation a été récemment confirmée par les données de séquençage triplet susmentionnées : de novo les mutations sont associées à l'âge du père, mais pas à l'âge de la mère. Selon les calculs des scientifiques, en moyenne, un enfant reçoit 15 mutations de la mère, quel que soit son âge, et du père - 25 s'il a 20 ans, 55 s'il a 35 ans et plus de 85 s'il est supérieur à 50. C'est-à-dire que le nombre de novo mutations dans le génome de l'enfant doublent à chaque année de la vie du père.
Ensemble, ces données semblaient indiquer assez clairement le rôle clé de novo mutations dans l'étiologie de la schizophrénie. Cependant, la situation s'est avérée beaucoup plus compliquée. Même après la séparation des deux théories principales, pendant des décennies, la génétique de la schizophrénie a stagné. Presque aucune preuve fiable et reproductible n'a été obtenue en faveur de l'un d'entre eux. Ni sur l'architecture génétique générale de la maladie, ni sur les variantes spécifiques qui affectent le risque de développer la maladie. Une forte augmentation s'est produite au cours des 7 dernières années et elle est principalement associée à des percées technologiques.
À la recherche de gènes
Le séquençage du premier génome humain, l'amélioration ultérieure des technologies de séquençage, puis l'émergence et la généralisation du séquençage à haut débit ont finalement permis de comprendre plus ou moins complètement la structure de la variabilité génétique dans la population humaine. Ces nouvelles informations ont immédiatement commencé à être utilisées pour une recherche à grande échelle des déterminants génétiques de la prédisposition à certaines maladies, dont la schizophrénie.
Des études similaires sont structurées comme ceci. Tout d'abord, un échantillon de personnes malades non apparentées (cas) et un échantillon d'individus sains non apparentés (témoins) d'environ la même taille sont collectés. Toutes ces personnes sont déterminées par la présence de certaines variantes génétiques - rien qu'au cours des 10 dernières années, les chercheurs ont la possibilité de les déterminer au niveau de génomes entiers. Ensuite, la fréquence d'apparition de chacune des variantes définies est comparée entre des groupes de malades et un groupe témoin. Si en même temps il est possible de trouver un enrichissement statistiquement significatif de l'un ou l'autre variant chez les porteurs, on parle d'association. Ainsi, parmi le grand nombre de variantes génétiques existantes, il y a celles qui sont associées au développement de la maladie.
Une mesure importante caractérisant l'effet d'une variante associée à la maladie est l'OD (odds ratio, risk ratio), qui est défini comme le rapport des chances de tomber malade chez les porteurs de cette variante par rapport aux personnes qui ne l'ont pas. Si la valeur OD d'une variante est de 10, cela signifie ce qui suit. Si on prend au hasard un groupe de porteurs du variant et un groupe égal de personnes qui n'ont pas ce variant, il s'avère que dans le premier groupe il y aura 10 fois plus de patients que dans le second. Dans le même temps, plus la DO est proche de un pour une variante donnée, plus l'échantillon est important pour confirmer de manière fiable que l'association existe réellement - que cette variante génétique affecte réellement le développement de la maladie.
De tels travaux ont maintenant permis de détecter plus d'une douzaine de délétions et de duplications submicroscopiques associées à la schizophrénie dans tout le génome (elles sont appelées CNV - variations du nombre de copies, l'une des CNV provoque simplement le syndrome de DiGeorge que nous connaissons déjà). Pour les CNV qui se sont révélés être à l'origine de la schizophrénie, la DO varie de 4 à 60. Ce sont des valeurs élevées, mais du fait de leur extrême rareté, voire au total, elles n'expliquent toutes qu'une très faible part de l'héritabilité de la schizophrénie chez les population. Qu'est-ce qui est responsable du développement de la maladie chez tout le monde?
Après des tentatives relativement infructueuses pour trouver des CNV qui causeraient des maladies non pas dans quelques rares cas, mais dans une partie importante de la population, les partisans du modèle de "mutation" avaient de grands espoirs pour un autre type d'expérience. Ils comparent chez les patients atteints de schizophrénie et les témoins sains non pas la présence de réarrangements génétiques massifs, mais les séquences complètes de génomes ou d'exomes (la totalité de toutes les séquences codant pour les protéines). Ces données, obtenues à l'aide d'un séquençage à haut débit, permettent de trouver des caractéristiques génétiques rares et uniques qui ne peuvent pas être détectées par d'autres méthodes.
La réduction du coût du séquençage a permis ces dernières années de mener des expériences de ce type sur des échantillons assez importants, dont plusieurs milliers de patients et le même nombre de témoins sains dans des études récentes. Quel est le résultat? Hélas, jusqu'à présent, un seul gène a été trouvé, dans lequel des mutations rares sont associées de manière fiable à la schizophrénie - c'est le gène SETD1A, codant pour l'une des protéines importantes impliquées dans la régulation de la transcription. Comme dans le cas de la CNV, le problème ici est le même : des mutations dans le gène SETD1A ne peuvent expliquer une partie significative de l'héritabilité de la schizophrénie en raison du fait qu'ils sont tout simplement très rares.
Relation entre la prévalence des variants génétiques associés (axe horizontal) et leur impact sur le risque de développer la schizophrénie (OR). Dans le graphique principal, les triangles rouges montrent certains des CNV associés à la maladie identifiés jusqu'à présent, les cercles bleus montrent les SNP de GWAS. L'incision montre des zones de variantes génétiques rares et fréquentes dans les mêmes coordonnées.
Il y a des indications qu'il existe d'autres variantes rares et uniques qui influencent la susceptibilité à la schizophrénie. Et une nouvelle augmentation des échantillons dans les expériences utilisant le séquençage devrait aider à en trouver certains. Cependant, alors que l'étude des variantes rares peut encore fournir des informations précieuses (en particulier ces informations seront importantes pour créer des modèles cellulaires et animaux de la schizophrénie), la plupart des scientifiques conviennent désormais que les variantes rares ne jouent qu'un rôle mineur dans l'héritabilité de la schizophrénie, et la Le modèle CV décrit bien mieux l'architecture génétique de la maladie. La confiance dans la justesse du modèle CV est venue tout d'abord avec le développement des études de type GWAS, dont nous parlerons en détail dans la deuxième partie. Bref, des études de ce type ont mis au jour la très fréquente variabilité génétique qui décrit une grande partie de l'héritabilité de la schizophrénie, dont l'existence était prédite par le modèle CV.
Un soutien supplémentaire au modèle CV pour la schizophrénie est la relation entre le niveau de prédisposition génétique à la schizophrénie et les soi-disant troubles du spectre de la schizophrénie. Même les premiers chercheurs sur la schizophrénie ont remarqué que parmi les proches des patients atteints de schizophrénie, il y avait souvent non seulement d'autres patients atteints de schizophrénie, mais aussi des personnalités «excentriques» avec des bizarreries de caractère et des symptômes similaires à ceux des schizophrènes, mais moins prononcés. Par la suite, de telles observations ont conduit à l'idée qu'il existe tout un ensemble de maladies caractérisées par des perturbations plus ou moins prononcées de la perception de la réalité. Ce groupe de maladies est appelé trouble du spectre de la schizophrénie. En plus de diverses formes de schizophrénie, ils comprennent les troubles délirants, les troubles de la personnalité schizotypique, paranoïaque et schizoïde, le trouble schizo-affectif et certaines autres pathologies. Gottesman, proposant son modèle polygénique de schizophrénie, a suggéré que les personnes ayant des valeurs inférieures au seuil de prédisposition à la maladie peuvent développer d'autres pathologies du spectre schizophrénique, et la gravité de la maladie est en corrélation avec le niveau de prédisposition.
Si cette hypothèse est correcte, il est logique de supposer que les variants génétiques trouvés associés à la schizophrénie seraient également enrichis chez les personnes souffrant de troubles du spectre de la schizophrénie. Pour évaluer la prédisposition génétique de chaque individu, une valeur particulière est utilisée, appelée niveau de risque polygénique (score de risque polygénique). Le niveau de risque polygénique prend en compte la contribution totale de tous les variants de risque communs identifiés dans le GWAS, présents dans le génome d'une personne donnée, à la prédisposition à la maladie. Il s'est avéré que, comme prédit par le modèle CV, les niveaux de risque polygénique sont en corrélation non seulement avec la schizophrénie elle-même (ce qui est trivial), mais aussi avec d'autres maladies du spectre de la schizophrénie, avec des types de troubles graves correspondant à des niveaux plus élevés de risque polygénique.
Et pourtant, un problème demeure - le phénomène des "vieux pères". Si une grande partie des preuves empiriques soutient le modèle polygénique de la schizophrénie, comment réconcilier avec lui l'association établie de longue date entre l'âge à la paternité et le risque de développer une schizophrénie chez les enfants ?
Une explication élégante de ce phénomène a déjà été proposée en termes de modèle CV. Il a été suggéré que la paternité tardive et la schizophrénie ne sont pas respectivement cause et effet, mais sont deux conséquences d'une cause commune, à savoir la prédisposition génétique des pères décédés à la schizophrénie. D'une part, un niveau élevé de susceptibilité à la schizophrénie peut être corrélé chez les hommes en bonne santé avec une paternité plus tardive. D'autre part, il est clair que la forte prédisposition d'un père prédétermine une probabilité accrue que ses enfants développent une schizophrénie. Il s'avère que nous pouvons traiter deux corrélations indépendantes, ce qui signifie que l'accumulation de mutations dans les précurseurs des spermatozoïdes chez les hommes peut n'avoir presque aucun effet sur le développement de la schizophrénie chez leurs descendants. Des résultats de modélisation récents, prenant en compte des données épidémiologiques, ainsi que de nouvelles données moléculaires sur la fréquence de novo les mutations sont en bon accord avec cette explication du phénomène des "vieux pères".
Ainsi, pour le moment, nous pouvons supposer qu'il n'y a presque pas d'arguments convaincants en faveur du modèle RV "mutationnel" de la schizophrénie. Ainsi, la clé de l'étiologie de la maladie réside dans quel ensemble particulier de polymorphismes communs provoque la schizophrénie conformément au modèle CV. Comment les généticiens recherchent cet ensemble et ce qu'ils ont déjà découvert feront l'objet de la deuxième partie de notre histoire.
Arkadi Golov