Didžiausia JAV genetinė laboratorija „Reprogenetics“, bendradarbiaudama su pirmaujančiais Kinijos mokslininkais, keletu Niujorko institutų ir medicinos centrų, besispecializuojančių PGD srityje, paskelbė naujų tyrimų, teigiančių, kad mutacijas galima rasti, rezultatus. embrionuose po apvaisinimo in vitro (IVF) ...
Tyrimui atlikti pakanka nedidelės (taupančios) biopsijos, tik apie 10 embrioninių ląstelių, tuo tarpu daugumą naujų (De Novo) mutacijų, sukeliančių neproporcingai didelį genetinių ligų procentą, galima nustatyti naudojant PGD. Metodo unikalumas slypi naujo originalaus išplėstinio viso genomo atrankos proceso sukūrime.
Naujos (De Novo) mutacijos atsiranda tik lytinėse ląstelėse ir embrionuose po apvaisinimo. Paprastai šių mutacijų nėra tėvų kraujyje ir net visapusiška nešiotojų tėvų patikra jų aptikti nepavyks. Standartinis PGD negali aptikti šių mutacijų, nes testai nėra pakankamai jautrūs arba sutelkti tik į labai siauras specifines genomo sritis.
„Šie rezultatai yra svarbus žingsnis kuriant viso genomo patikrą, siekiant rasti sveikiausius PGD embrionus“, – sako Santiago Munné, Ph.D., Reprogenetics įkūrėjas ir direktorius bei Recombine įkūrėjas. „Šis naujas metodas gali aptikti beveik visus genominius pokyčius ir tokiu būdu panaikinti tolesnių genetinių tyrimų poreikį nėštumo metu arba po gimdymo, tuo pačiu užtikrinant, kad būsimai motinai būtų atrinktas sveikiausias embrionas.
Taip pat moksliškai įrodyta, kad naujasis metodas klaidų dažnį sumažina 100 kartų (lyginant su ankstesniais metodais).
„Pastebėtina, kad naudojant nedidelį embrioninių ląstelių skaičių galima aptikti naujas (De Novo) mutacijas su tokiu dideliu jautrumu ir itin mažu klaidų lygiu“, – sako Brockas Petersas, Ph.D. ir pagrindinis tyrimo mokslininkas. „Sukurtas metodas yra efektyvus ne tik medicininiu, bet ir ekonominiu požiūriu, todėl tikimės tęsti šios srities tyrimus.
Naujos mutacijos gali sukelti rimtų įgimtų smegenų sutrikimų, tokių kaip autizmas, epilepsinė encefalopatija, šizofrenija ir kt. Kadangi šios mutacijos būdingos tik tam tikram spermatozoidui ir kiaušinėliui, dalyvaujančiam kuriant embrioną, genetinė tėvų analizė negali jų aptikti.
"Iki penkių procentų naujagimių kenčia nuo ligų, kurias sukelia genetinis defektas", - sako Alanas Berkeley, MD, profesorius, Niujorko universiteto vaisingumo centro Akušerijos ir ginekologijos departamento direktorius. "Mūsų požiūris yra visapusiškas ir siekiama nustatyti visiškai sveikus embrionus. Tai gali žymiai sumažinti kai kuriuos emocinius ir fizinius IVF streso veiksnius, ypač poroms, kurioms gresia genetinių sutrikimų perdavimas."
Straipsnis buvo specialiai išverstas IVF mokyklos programai, remiantis medžiaga
Amniocentezė - tyrimas, kuris naudojamas mėginiui gauti vaisiaus genams ir chromosomoms ištirti. Vaisius yra gimdoje, apsuptas skysčio. Šiame skystyje yra nedidelis kiekis negimusio vaiko odos ląstelių. Nedidelis skysčio kiekis plona adata ištraukiamas per motinos pilvo sienelę (pilvą). Skystis siunčiamas į laboratoriją tyrimams. Daugiau informacijos rasite Amniocentezės brošiūroje.
Autosominė dominuojanti genetinė liga– tai tokia liga, kuriai išsivystyti žmogui reikia iš vieno iš tėvų paveldėti vieną modifikuotą geno kopiją (mutaciją). Tokio tipo paveldėjimu liga perduodama pusei susituokusios poros vaikų iš vieno iš sergančių tėvų. Abi lytys yra paveiktos vienodai. Šeimose liga perduodama vertikaliai: nuo vieno iš tėvų iki pusės vaikų.
Autosominis recesyvinis genetinisliga - tai tokia liga, kuriai išsivystyti žmogui reikia paveldėti dvi modifikuotas geno kopijas (mutaciją), po vieną iš kiekvieno iš tėvų. Tokio tipo paveldėjimu serga ketvirtadalis susituokusios poros vaikų. Tėvai sveiki, bet yra ligos nešiotojai. Asmuo, turintis tik vieną pakeisto geno kopiją, bus sveikas nešiotojas. Daugiau informacijos rasite brošiūroje Recesyvinis paveldėjimas.
autosominis - bruožas, kurio genas yra autosomose.
Autosomos -Žmogus turi 23 poras chromosomų. Poros nuo 1 iki 22 vadinamos autosomomis ir atrodo vienodai vyrams ir moterims. Vyrų ir moterų 23-iosios poros chromosomos yra skirtingos ir vadinamos lytinėmis chromosomomis.
Choriono gaurelių mėginių ėmimas, BVP - nėštumo metu atliekama vaisiaus ląstelių surinkimo procedūra, siekiant ištirti būsimo vaiko genus ar chromosomas dėl tam tikrų paveldimų būklių. Iš besivystančios placentos paimama nedaug ląstelių ir siunčiama į laboratoriją tyrimams. Daugiau informacijos rasite Chorionic Villus biopsijos brošiūroje.
makštis - gimdą su išorine aplinka jungiantis organas – gimdymo takas.
Genas - informacija, kurios reikia organizmui funkcionuoti, saugoma chemine forma (DNR) chromosomose.
Genetinis - sukeltas genų, susijusių su genais.
Genetiniai tyrimai - tyrimas, kuris gali padėti nustatyti, ar nėra pakitimų atskiruose genuose ar chromosomose. Daugiau informacijos rasite brošiūroje Kas yra genetiniai tyrimai?
Genetinė liga - liga, kurią sukelia genų ar chromosomų anomalijos.
Ištrynimas – dalies genetinės medžiagos (DNR) praradimas; šis terminas gali būti vartojamas nurodant tiek geno, tiek chromosomos dalies praradimą. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų sutrikimai“.
DNR - cheminė medžiaga, kuri sudaro genus ir kurioje yra informacijos, kurios reikia organizmui veikti.
Dubliavimas - nenormalus genetinės medžiagos (DNR) sekos pasikartojimas gene arba chromosomoje. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų sutrikimai“.
Apykaklės tarpo storio (TVP) matavimas - ultragarsinis vaisiaus kaklo nugarinis tyrimas, kuris nėštumo pradžioje yra užpildytas skysčiu. Jei kūdikis turi įgimtą sutrikimą (pvz., Dauno sindromą), apykaklės tarpo storis gali būti pakeistas.
Inversija - pakeitus genų seką atskiroje chromosomoje. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų sutrikimai“.
Įterpimas - papildomos genetinės medžiagos (DNR) įterpimas į geną arba chromosomą. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų sutrikimai“.
Kariotipas - individo chromosomų struktūros aprašymas, įskaitant chromosomų skaičių, lyčių chromosomų rinkinį (XX arba XY) ir visus nukrypimus nuo įprastos rinkinio.
Ląstelė– Žmogaus kūnas susideda iš milijonų ląstelių, kurios tarnauja kaip „statybiniai blokai“. Skirtingose žmogaus kūno vietose esančios ląstelės skirtingai atrodo ir atlieka skirtingas funkcijas. Kiekvienoje ląstelėje (išskyrus moterų oocitus ir vyrų spermos ląsteles) yra po dvi kiekvieno geno kopijas.
Žiedo chromosoma yra terminas, vartojamas, kai chromosomos galai susijungia ir sudaro žiedą. Daugiau informacijos rasite brošiūroje Chromosomų translokacijos.
Gimda - moters kūno dalis, kurioje nėštumo metu auga vaisius.
Medicininės genetinės konsultacijos- informacinė ir medicininė pagalba žmonėms, susirūpinusiems dėl šeimos būklės, galbūt paveldimos.
Mutacija- tam tikro geno DNR sekos pakeitimas. Šis geno sekos pasikeitimas lemia tai, kad jame esanti informacija sutrinka ir ji negali tinkamai veikti. Tai gali sukelti genetinės ligos vystymąsi.
Persileidimas – n priešlaikinis nėštumo nutraukimas, įvykęs iki to momento, kai vaikas gali išgyventi už gimdos ribų.
Nesubalansuotas perkėlimas - translokacija, kai dėl chromosomų persitvarkymo gaunamas arba prarandamas tam tikras kiekis chromosominės medžiagos (DNR), arba tuo pačiu metu gaunama papildoma ir prarandama dalis pirminės medžiagos. Gali pasireikšti vaikui, kurio tėvai yra subalansuotos translokacijos nešiotojai. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų translokacija“.
Chromosomų persitvarkymo nešėjas - asmuo, turintis subalansuotą translokaciją, kai chromosominės medžiagos kiekis nesumažėja arba nepadidėja, o tai dažniausiai nesukelia sveikatos problemų.
Vežėjas – asmuo, kuris paprastai neserga liga (šiuo metu), bet turi vieną modifikuotą geno kopiją. Sergant recesyvine liga, šeimininkas dažniausiai būna sveikas; dominuojančios ligos atveju, kuri prasideda vėlai, žmogus susirgs vėliau.
Tręšimas - kiaušialąstės ir spermos ląstelės susiliejimas, kad būtų sukurta pirmoji kūdikio ląstelė.
Placenta- organas, esantis greta nėščios moters gimdos vidinės sienelės. Vaisius maistines medžiagas gauna per placentą. Placenta išauga iš apvaisinto kiaušinėlio, todėl joje yra tie patys genai kaip ir vaisiui.
Teigiamas rezultatas - tyrimo rezultatas, parodantis, kad tiriamajam yra geno pakitimas (mutacija).
Lytinės chromosomos - X chromosoma ir Y chromosoma. Lytinių chromosomų rinkinys lemia, ar asmuo yra vyras ar moteris. Moterys turi dvi X chromosomas, vyrai turi vieną X chromosomą ir vieną Y chromosomą.
Nuspėjamasis testas – genetiniai tyrimai, kuriais siekiama nustatyti būklę, kuri gali išsivystyti arba išsivystys per gyvenimą. Kai genetiniais tyrimais siekiama nustatyti būseną, kuri beveik neišvengiamai išsivystys ateityje, tokie tyrimai vadinami priešsimptominis.
Prenatalinė diagnostika- nėštumo metu atliktas tyrimas dėl vaiko genetinės ligos buvimo ar nebuvimo.
Abipusis perkėlimas - translokacija, kuri įvyksta, kai du fragmentai nutrūksta dviem skirtingomis chromosomomis ir keičiasi vietomis. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų translokacija“.
Robertsono translokacija - atsiranda, kai viena chromosoma yra prijungta prie kitos. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų translokacija“.
Subalansuota translokacija – t Ranlokacija (chromosomų persitvarkymas), kai chromosominės medžiagos kiekis nesumažėja ir nepadidėja, o perkeliamas iš vienos chromosomos į kitą. Subalansuotą translokaciją žmogus dažniausiai tuo neserga, tačiau padidėja rizika susirgti genetinėmis ligomis jo vaikams. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų translokacija“.
Su lytimi susijusi būklė– Žr. su X susietas paveldėjimas.
Sperma - tėvo reprodukcinė ląstelė, tėvo indėlis į ląstelės, iš kurios vystysis naujas vaikas, formavimąsi. Kiekvienoje spermoje yra 23 chromosomos, po vieną iš kiekvienos tėvo chromosomų poros. Spermos ląstelė susilieja su kiaušialąste ir sukuria pirmąją ląstelę, iš kurios vystosi negimusis vaikas.
Perkėlimas - chromosomų medžiagos persitvarkymas. Jis atsiranda, kai vienos chromosomos fragmentas nutrūksta ir prisitvirtina prie kitos vietos. Daugiau informacijos rasite brošiūroje „Chromosomų translokacija“.
Ultragarsinis tyrimas (ultragarsas) - neskausmingas testas, kurio metu garso bangomis sukuriamas motinos gimdoje augančio vaisiaus vaizdas. Tai galima padaryti perkeliant skaitytuvo galvutę virš motinos pilvo sienos (pilvo) arba makšties viduje.
Chromosomos - mikroskopu matomos siūlinės struktūros, kuriose yra genų. Paprastai žmogus turi 46 chromosomas. Vieną 23 chromosomų rinkinį paveldime iš motinos, antrą 23 chromosomų rinkinį iš tėvo.
Su X susijusi liga- genetinė liga, atsirandanti dėl geno, esančio X chromosomoje, mutacijos (pokyčio). Su X susijusiomis ligomis yra hemofilija, Diušeno raumenų distrofija, trapiojo X sindromas ir daugelis kitų. Daugiau informacijos rasite X susieto paveldėjimo brošiūroje.
XX– taip dažniausiai vaizduojamas moters lytinių chromosomų rinkinys. Paprastai moteris turi dvi X chromosomas. Kiekviena X chromosoma yra paveldima iš vieno iš tėvų.
X chromosoma - Viena iš lytinių chromosomų. Moterys paprastai turi dvi X chromosomas. Vyrai paprastai turi vieną X chromosomą ir vieną Y chromosomą.
Kiaušidės / Kiaušidės– Moters organizme esantys organai, gaminantys kiaušinėlius.
Kiaušialąstė - motinos reprodukcinė ląstelė, kuri taps pagrindu kuriant pirmąją negimusio vaiko ląsteles. Kiaušialąstėje yra 23 chromosomos; po vieną iš kiekvienos poros, kurią turi mama. Kiaušinių ląstelė susilieja su sperma, sudarydama pirmąją kūdikio ląstelę.
De novo – su derinys iš lotynų kalbos, reiškiantis „iš naujo“. Vartojamas naujai susiformuojantiems genų ar chromosomų pokyčiams (mutacijai) apibūdinti, t.y. nė vienas iš de novo mutaciją turinčio asmens tėvų neturi šių pakitimų.
XY– taip dažniausiai vaizduojamas vyro lytinių chromosomų rinkinys. Norioje vyrai turi vieną X chromosomą ir vieną Y chromosomą. Vyrai X chromosomą paveldi iš motinos, o Y chromosomą – iš tėvo.
Y chromosoma- viena iš lytinių chromosomų. Paprastai vyrai turi vieną Y chromosomą ir vieną X chromosomą. Moteris paprastai turi dvi X chromosomas.
Trims amerikiečių mokslininkų grupėms, nepriklausomai viena nuo kitos, pirmą kartą pavyko nustatyti ryšį tarp tam tikrų genų mutacijų ir tikimybės, kad vaikui išsivystys autizmo spektro sutrikimai, praneša „The New York Times“. Be to, mokslininkai rado mokslinio patvirtinimo apie anksčiau nustatytą tiesioginį ryšį tarp tėvų, ypač tėčių, amžiaus ir rizikos susirgti autizmu palikuonims.
Visos trys grupės sutelkė dėmesį į retą genetinių mutacijų grupę, vadinamą „de novo“. Šios mutacijos nėra paveldimos, bet atsiranda pastojimo metu. Kaip genetinė medžiaga buvo paimti kraujo mėginiai iš šeimos narių, kurių tėvai nebuvo autistai, o vaikams išsivystė įvairūs autizmo spektro sutrikimai.
Pirmoji mokslininkų komanda, vadovaujama Jeilio universiteto genetikos ir vaikų psichiatrijos profesoriaus Matthew W. State, kurios darbas buvo paskelbtas balandžio 4 d. žurnale Nature, išanalizavo de novo mutacijų buvimą 200 žmonių, kuriems buvo diagnozuotas autizmas ir kurių tėvai. , broliai ir seserys nebuvo autistai. Dėl to buvo rasta dviejų vaikų, turinčių tą pačią mutaciją tame pačiame geno, tačiau jų nesiejo niekas kitas, išskyrus diagnozę.
"Tai panašu į tai, kaip žaidžiant smiginį du kartus smiginiu pataikyti į tą patį tašką į taikinį. Tikimybė, kad aptikta mutacija yra susijusi su autizmu, yra 99,9999 proc.", - publikaciją cituoja profesorius State.
Vašingtono universiteto genetikos profesoriaus Evano E. Eichlerio vadovaujama komanda ištyrė kraujo mėginius iš 209 šeimų, auginančių autistiškus vaikus, ir viename vaike aptiko tą pačią to paties geno mutaciją. Be to, buvo nustatyti du autistiški vaikai iš skirtingų šeimų, kurių de novo mutacijos buvo identiškos, tačiau skirtingų genų. Tokie sutapimai nebuvo pastebėti neautistams.
Trečioji tyrėjų grupė, vadovaujama profesoriaus Marko J. Daly iš Harvardo universiteto, nustatė kelis de novo mutacijų atvejus tuose pačiuose trijuose genuose autistiškiems vaikams. Bet kurio žmogaus genotipe yra bent viena šio tipo mutacija, tačiau, pasak Daly, autistai jų vidutiniškai turi daug daugiau.
Visos trys tyrėjų grupės taip pat patvirtino anksčiau pastebėtą ryšį tarp tėvų amžiaus ir vaikų autizmo. Kuo vyresni tėvai, ypač tėvas, tuo didesnė de novo mutacijų rizika. Išanalizavusi 51 mutaciją, profesoriaus Eichlerio vadovaujama komanda nustatė, kad tokia žala vyrų DNR pasireiškia keturis kartus dažniau nei moterų DNR. Ir dar dažniau, jei vyrui daugiau nei 35 m. Taigi mokslininkai teigia, kad būtent pažeista tėvo genetinė medžiaga, kurią palikuonys gavo pastojimo metu, yra tų mutacijų, dėl kurių išsivysto autistiniai sutrikimai, šaltinis.
Mokslininkai sutaria, kad būdų, kaip užkirsti kelią tokiai įvykių raidai, bus ieškoma ilgai, autizmo genetinės prigimties tyrimai tik pradedami. Visų pirma, Eichlerio ir Daly komandos rado įrodymų, kad genai, kuriuose randamos de novo mutacijos, dalyvauja tuose pačiuose biologiniuose procesuose. "Tačiau tai tik ledkalnio viršūnė, - sako profesorius Eichleris. - Svarbiausia, kad visi sutarėme, nuo ko pradėti."
Neurogenetika ir paveldimų ligų genetika
Pagrindinių mikroduplikacijos ir mikrodelecijos sindromų diagnostika (testo kodas 01.02.05.300)
1p36 mikrodelecijos sindromas sukeltas 1-osios chromosomos trumposios rankos (p) pjūvio (1p-monosomija) delecijos (7% atvejų – translokacija). Simptomų sunkumas priklauso nuo konkretaus regiono ir ištrynimo tipo (galinis, intersticinis, sudėtingas pertvarkymas). Kliniškai pasireiškia vystymosi sulėtėjimu, raumenų hipotonija, kaukolės ir veido anomalijomis: tiesūs antakiai, giliai įleistos akys, vidurinės veido dalies atsitraukimas, platus ir įgaubtas nosies tiltelis, pailgas filtras, smailus smakras, didelis, ilgai gydantis fontanelis. , mikrobrachicefalija, epikantas, pasuktos žemyn nusistačiusios ausinės, brachi- ir kamptodaktilija bei sutrumpėjusios apatinės galūnės, galimi traukulių priepuoliai. Kitos ypatybės yra struktūrinės smegenų anomalijos, įgimtos širdies ydos, regėjimo ir akių sutrikimai, klausos praradimas, skeleto, lytinių organų ir inkstų anomalijos.
Dažniausiai mutacija įvyksta de novo, tačiau retais atvejais ji gali atsirasti, jei vienas iš tėvų turi subalansuotą (latentinį) persitvarkymą – translokaciją, paveikiančią 1p36 sritį. Subalansuotos translokacijos nešiotojai neturi ligos simptomų, tačiau yra 50% rizika, kad mutacija bus perduota kitai kartai. Todėl rekomenduojama atlikti molekulinį genetinį tyrimą paciento, kuriam nustatytas 1p36 mikrodelecijos sindromas, tėvams.
Genų tyrimai:
- TNFRSF4
GNB1
GABRD
2p16.1-p15 mikrodelecijos sindromas sukelta 16,1-15 2-osios chromosomos trumposios rankos (p) pjūvių ištrynimo. Chromosomos srities ištrynimas gali užfiksuoti iki 12 žinomų genų. Klinikiniai požymiai yra sulėtėjęs psichomotorinis ir kalbos vystymasis bei kaukolės veido anomalijos, pvz., telekantas, vokų ir išorinių akių kampučių nukritimas, siauras vokų plyšys (antimongoloidinės akys), išsikišęs nosies tiltelis, aukštas gomurys, pailgas filtras, apversta viršutinė lūpa. Kai kuriems pacientams yra mikrocefalija, regos nervo hipoplazija, inkstų anomalijos ir hidronefrozė, padidėję speneliai, žemas ūgis, žievės displazija, kamptodaktilija ir balandžių pirštai.
Visais aprašytais atvejais delecija įvyko de novo ir rizika, kad šią ligą paveldės broliai ir seserys, yra lygi vidutinei populiacijos vertei. Jei tėvai turi subalansuotą translokaciją ar gemalo mozaikiškumą, brolių ir seserų rizika susirgti šia liga yra didesnė nei vidutinė populiacijos rizika, todėl 2p16.1-p15 mikrodelecijos sindromu sergančio vaiko tėvams rekomenduojama atlikti molekulinę genetinę analizę.
Genų tyrimai:
REL
PEX13
2q23.1 mikrodelecijos / mikroduplikacijos sindromas sukeltas 23.1 padėtyje esančios 2-osios chromosomos ilgosios rankos (q), kurios kritinėje srityje yra MBD5 genas arba kai kurie jo egzonai, praradimas (delecija) arba dubliavimas (dublikacija) (intersticinės delecijos ~ 5 proc. atvejai). Galimas ir heterozigotinis MBD5 geno patogeninės sekos variantas (~ 5%). Šis genas yra jautrus dozei, todėl sumažinus (delecija) arba padidinus (dubliuojant) geno dozę, išsivysto 2q23.1 mikrodelecijos / mikroduplikacijos sindromas.
Šiai ligai būdingas bendras vystymosi atsilikimas, sunkūs kalbos sutrikimai (dauguma ligonių nemoka kalbėti arba ištaria atskirus žodžius, trumpas frazes ar sakinius), traukuliai, kurių debiutas ištinka sulaukus dvejų metų; miego sutrikimai, pasireiškiantys per dideliu mieguistumu dieną ir deviantiniu elgesiu, įskaitant autistišką elgesį, tyčinį savęs žalojimą ir agresyvų elgesį. Kiti klinikiniai požymiai yra mikrocefalija, plati burna, pakelta viršutinė lūpa, išsikišę smilkiniai, nukarę burnos kampai, makroglosija ir ausų anomalijos.
Ištrynimas ir dubliavimas vyksta de novo, tačiau buvo aprašyti ligos paveldėjimo iš tėvų autosominiu dominuojančiu būdu atvejai, kurie gali būti susiję su sumažėjusiu įsiskverbimu. Šiuo atžvilgiu abiem tėvams rekomenduojama atlikti genetinę diagnozę, kad būtų galima apskaičiuoti brolių ir seserų susirgimo riziką.
Studijuotigenai:
MBD5
2q23.1 delecija, kurioje yra MBD5 genas arba jo dalis (~ 90 % pacientų)
Intersticinė delecija, turinti vieną ar daugiau MBD5 geno egzonų (~ 5%)
Heterozigotinis MBD5 geno patogeninės sekos variantas (~ 5%)
Su SATB2 susijęs sindromas sukelia SATB2 geno, lokalizuoto ilgojoje 2-osios chromosomos rankoje (q) 32-33 padėtyse, darbo sutrikimai dėl delecijos, dubliavimo, translokacijos ar taškinių mutacijų. SATB2 genas koduoja to paties pavadinimo baltymą, kuris dalyvauja normaliame nervų ir skeleto sistemų, įskaitant veido struktūrų, vystymesi. Pagrindiniai simptomai yra sunkūs kalbos sutrikimai, gomurio, kaulų ir smegenų vystymosi anomalijos, elgesio sutrikimai. Liga prasideda sulaukus 2 metų.
Mutacija atsiranda de novo ir yra paveldima autosominiu dominuojančiu būdu. Jei tėvai turi subalansuotą translokaciją ar gemalo mozaikiškumą, brolių ir seserų rizika susirgti šia liga yra didesnė nei vidutinė populiacijos rizika, todėl su SATB2 susijusiu sindromu sergančio vaiko tėvams rekomenduojama atlikti molekulinę genetinę analizę.
Genų tyrimai:
- SATB2
Dideli ištrynimai, intrageniniai ištrynimai ir dubliavimai bei pertvarkymai, susiję su SATB2, taškinėmis mutacijomis.
3q29 mikrodelecijos / mikroduplikacijos sindromas sukeltas 3-iosios chromosomos ilgosios rankos (q) 29-osios sekcijos delecijos arba dubliavimosi. Pacientams, kuriems yra mikroduplikacija, būdingas vystymosi atsilikimas, mikrocefalija ir oftalmologiniai sutrikimai, širdies vystymosi anomalijos; raumenų hipotonija, sulėtėjęs kalbos vystymasis, kraniosinostozė, aukštas „gotinis“ gomurys, dentoalveolinės anomalijos, laidumo klausos praradimas, raumenų ir kaulų sistemos anomalijos; traukuliai. Dažnai daugelis šio dubliavimo nešiotojų neturi ryškių simptomų, kurie yra susiję su sumažėjusiu skverbimu.
Mutacija gali atsirasti de novo arba gali būti paveldėta iš kliniškai besimptomių tėvų dėl šio pertvarkymo.
3q29 mikrodelecijos sindromas kliniškai pasireiškia pagrindinių vaiko raidos etapų (sėdėjimo, vaikščiojimo, kalbėjimo) atsilikimu, dažnu vidurinės ausies uždegimu ir kvėpavimo takų infekcijomis, mikrocefalija. Kai kurie kūdikiai gimsta su lūpos ar gomurio įskilimu ir gali turėti širdies ydų. Su amžiumi gali išsivystyti elgesio ir psichikos sutrikimai. Klinikinis vaizdas yra labai įvairus, o kai kuriems žmonėms, kuriems yra 3q29 delecija, simptomai gali būti lengvi arba jie visai nesuvokia ligos.
Mutacija įvyksta de novo, tačiau jei ligos tėvai yra neišreikšti, mutacija perduodama autosominiu dominuojančiu būdu.
Genų tyrimai:
- DLG1, bet skvarba nėra 100 procentų.
Wolff-Hirschhorn sindromas atsiranda dėl 4-osios chromosomos trumposios rankos (p) telomerinės srities delecijos arba nesubalansuotos translokacijos 16 padėtyje (4p16). Retai pacientai turi vadinamąją „žiedinę 4-ąją chromosomą“, kuri gali atsirasti, jei abiejuose chromosomos galuose įvyksta delecija, o pastarieji susiliejo ir susiformavo žiedo struktūra. Ištrynimo dydis gali skirtis, o tai tikriausiai yra susijusi su simptomų sunkumu.
Ligai būdingi tipiški kaukolės ir veido anomalijos, įskaitant kaukolės anomaliją vadinamojo „graikų kario šalmo“ pavidalu (platus nosies tiltelis susiliejantis su priekine kaukolės dalimi), mikrocefalija, aukšta priekinė dalis. plaukų linija su iškiliomis glabella, plačiai išsidėsčiusios akys (hipertelorizmas), epikantas, iškilę išlenkti antakiai, sutrumpėjęs filtras, nuleisti burnos kampai, mikrognatija (neišsivysčiusi viršutinis žandikaulis), nepakankamas auskarų išsivystymas arba priešaurinių ataugų susidarymas. Visi pacientai turi prenatalinio augimo trūkumą, po kurio vėluoja postnatalinis vystymasis ir raumenų hipotonija kartu su jų nepakankamu išsivystymu. Taip pat atsilieka bendras įvairaus sunkumo išsivystymas, traukuliai. Kiti simptomai yra skeleto anomalijos, įgimtos širdies ydos, kurtumas (daugeliu atvejų laidumas, urogenitalinio trakto vystymosi anomalijos, smegenų struktūros anomalijos).
85-90% atvejų mutacija įvyksta de novo gametose arba ankstyvose vystymosi stadijose. Kitais atvejais tėvai yra subalansuotos translokacijos nešiotojai, dėl to palikuonyje susidaro nesubalansuota translokacija, apimanti ir 4-osios chromosomos srities (monosomijos) ištrynimą.
Brolių ir seserų ligų rizika priklauso nuo to, ar delecija yra de novo (ligos rizika lygi vidutinei populiacijos rizikai), ar dėl nesubalansuotos translokacijos (ligos rizika yra didesnė už vidutinę populiacijos riziką).
Genų tyrimai:
LETM1
WHSC1 (NSD2)
Riksmo sindromas sukeltas 5 chromosomos trumposios rankos (p) ištrynimo. Pagrindinės klinikinės apraiškos yra aukšto dažnio monotoniškas verksmas, mikrocefalija, platus nosies tiltelis, epikantas, mikrognatija, pakitęs dermatoglifas, taip pat sunkūs psichomotriniai sutrikimai ir protinis atsilikimas. Širdies ir inkstų vystymosi anomalijos yra retos, galimos preaurikulinės ataugos, sindaktilija, hipospadijos ir kriptorchizmas. Klinikinis vaizdas priklauso nuo delecijos dydžio ir gali labai skirtis.
Daugeliu atvejų ištrynimas įvyksta de novo, tai yra, tikimybė susirgti broliais ir seserimis yra lygi vidutinei populiacijos rizikai. Tačiau 10% atvejų ši būklė yra paveldima iš tėvų, turinčių subalansuotą persitvarkymą, todėl palikuonyje susidaro nesubalansuotas persitvarkymas su delecija. Norint nustatyti tikimybę susirgti šia liga broliams ir seserims, rekomenduojama atlikti abiejų tėvų molekulinį genetinį tyrimą.
Norint nustatyti šią mutaciją, naudojami TERT ir SEMA5A genų testai. Diagnostinių tyrimų jautrumas yra 90-95%, o tai siejama su nesugebėjimu aptikti intersticinių ištrynimų.
Genų tyrimai:
- TERT
SEMA5A
Sotos sindromas sukeltas 5 chromosomos ilgosios rankos dalies (5q35) delecijos arba heterozigotinės NSD1 geno mutacijos.
Sotos sindromui būdingos trys svarbiausios klinikinės apraiškos: specifinė išvaizda (plati iškili kakta, reta plaukų linija priekinėje-temporalinėje galvos dalyje, antimongoloidinis akių pjūvis, skaistalai, pailgas smailus veidas, aštrus smakras), per didelis augimas. augimas ir (arba) galvos apimtis daugiau nei du kartus viršija normą), mokymosi sunkumai (ankstyvas vystymosi atsilikimas, vidutinio sunkumo ir sunki protinė negalia). Kiti simptomai yra elgesio sutrikimai, ankstyvas kaulėjimas, širdies ydos, kaukolės ir inkstų anomalijos, padidėjęs sąnarių lankstumas, plokščiapėdystė, skoliozė, naujagimių gelta, raumenų hipotonija ir traukuliai.
Dažniausiai mutacija įvyksta de novo formuojantis gametoms. Paprastai pacientai neturi šios ligos šeimos istorijos.
5% atvejų probando tėvas yra patogeninės mutacijos nešiotojas, o kadangi liga paveldima autosominiu dominuojančiu būdu, Sotos sindromo išsivystymo rizika broliams ir seserims yra 50%. Rekomenduojamas tėvų molekulinis genetinis tyrimas.
Genų tyrimai:
- NSD1
Williamso-Boyreno sindromas(7q11.23 dubliavimo sindromas) atsiranda dėl 7-osios chromosomos ilgosios rankos dalies dubliavimo. Šis regionas yra labai svarbus ir apima 26–28 genus, ypač ELN geną, kurio dubliavimasis tikriausiai yra susijęs su aortos išsiplėtimu, kuris atsiranda šio sindromo atveju. Be to, ligai būdingi širdies ir kraujagyslių sistemos pažeidimai (elastino arteriopatija, periferinių plaučių arterijų stenozė, supravalvulinė aortos stenozė, hipertenzija), būdinga išvaizda, jungiamojo audinio displazija, neurologiniai sutrikimai (raumenų hipotonija, nevalingi judesiai, eisenos ir laikysenos sutrikimai). , kalbos sutrikimai (vaikų kalbos apraksija, dizartrija, fonologiniai sutrikimai), elgesio sutrikimai (nerimo sutrikimas, agresyvus elgesys, selektyvus mutizmas, dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimas, autizmo spektro sutrikimai), protinis atsilikimas, endokrininės sistemos sutrikimai (hiperkalcemija, hiperkalciurija, besitęsianti hipotirozė, brendimas ). Apie 30% pacientų turi vieną ar daugiau apsigimimų. Valgymo sutrikimai dažnai lemia nepakankamą svorio padidėjimą kūdikystėje. Dėl raumenų hipotonijos ir pernelyg didelio sąnarių ištempimo gali vėluoti įprasti vaiko vystymosi etapai.
Dubliavimasis vyksta de novo ir dažniausiai vyksta gametų formavimosi metu. Paprastai pacientai neturi šios ligos šeimos istorijos. Ketvirtadaliu atvejų vaikas paveldi chromosomą su pasikartojančia sritimi iš tėvų, kurių simptomai išnyko. Liga paveldima autosominiu dominuojančiu būdu. Ligos perdavimo palikuonims rizika iš tėvų, turinčių pasikartojančią chromosomą, yra 50%. Rekomenduojama atlikti molekulinius genetinius tyrimus dėl tėvų dubliavimosi.
Genų tyrimai:
- ELN
Langer-Gidion sindromas (Trichorinophalangeal sindromasIItipas) (0,2–1: 100 000)
Langer-Gidion sindromą (II tipo trichorinofalanginį sindromą) sukelia 8 chromosomos ilgosios rankos 24.11-24.13 srities ištrynimas, kurio dydis lemia klinikinių apraiškų sunkumą. Liga pasižymi ektodermos išsivystymo ypatybėmis (maži retai depigmentuoti ir lėtai augantys plaukai, onichodistrofija, mikromastija), taip pat skeleto deformacija (žemas ūgis, pėdų sutrumpėjimas, brachidaktilija su ulnariniu ar radialiniu pirštų nukrypimu). plaštaka, iš pradžių ankstyvi klubo sąnario displazijos pasireiškimai), jie randami kaukolės srityje ir aplink alkūnės bei kelio sąnarius nuo 1 mėnesio iki 6 metų) ir didelė lengvos ar vidutinio sunkumo psichikos rizika. atsilikimas.
Ištrynimas įvyksta de novo ir dažniausiai įvyksta formuojantis gametoms. Paprastai pacientai neturi šios ligos šeimos istorijos. Kai kuriais atvejais vaikas paveldi chromosomą su išbraukta sritimi iš tėvų, kurių simptomai ištrinta. Liga paveldima autosominiu dominuojančiu būdu. Ligos perdavimo palikuonims rizika iš tėvų, turinčių pasikartojančią chromosomą, yra 50%. Norint nustatyti tėvų deleciją, rekomenduojama atlikti molekulinę genetinę analizę.
Genų tyrimai:
- TRPS1
EXT1
9 sindromasq22,3 mikrodelecijos sukeltas 9 chromosomos ilgosios rankos 22.3 srities ištrynimo. Šiame regione yra PTCH1 genas, kurio mutacija sukelia Gorlino sindromo (nevoidinių bazinių ląstelių karcinomos sindromo) išsivystymą, todėl šių ligų klinikinės apraiškos yra panašios. Taip pat galimi sulėtėjęs vystymasis ir (arba) psichikos negalia, metopinė kraniosinostozė, obstrukcinė hidrocefalija, prenatalinė ir postnatalinė makrosomija, traukuliai. Pacientams, sergantiems 9q22.3 mikrodelecijos sindromu, yra didelė Wilmso naviko (nefroblastomos) rizika. Tipiškos Gorlino sindromo apraiškos yra: smegenų pjautuvo kalcifikacija iki 20 metų amžiaus, bazinių ląstelių karcinoma, odontogeninės keratocistos, taškinės įdubos delnuose ir paduose; pacientų, sergančių šiuo sindromu, padidėja meduloblastomos, taip pat širdies ir kiaušidžių miomų rizika. 9q22.3 mikrodelecijos sindromo simptomai yra labai įvairūs ir priklauso nuo mikrodelecijos dydžio, kuris gali siekti 270 genų.
Ši mutacija gali būti paveldima (šiuo atveju tėvai yra subalansuoto (latentinio) persitvarkymo nešiotojai – translokacija, paveikianti 9q22.3) arba gali atsirasti de novo. Jei tėvai turi subalansuotą translokaciją, brolių ir seserų rizika susirgti šia liga yra didesnė nei vidutinė populiacijos rizika, todėl 9q22.3 mikrodelecijos sidrą turinčio vaiko tėvams rekomenduojama atlikti molekulinę genetinę analizę.
Liga perduodama autosominiu dominuojančiu būdu, o rizika perduoti mutaciją iš tėvų, turinčių 9q22.3 deleciją, palikuonims yra 50%.
Genų tyrimai:
- FANCC
PTCH1
DiGeorge sindromas / Velokardiofacialinis sindromas atsiranda dėl 22 chromosomos ilgosios rankos 11.2 srities arba 10 chromosomos trumposios rankos 14 srities ištrynimo. Kliniškai būdingi įgimtos širdies ydos (Fallo tetrada, aortos lanko atrezija, skilvelių pertvaros defektas, bendras arterinis kamienas); gomurio defektai (ypač velofaringinis nepakankamumas, įgimtas gomurio skilimas ir viena iš jo formų – poodinis (paslėptas) gomurio skilimas, suskilusi uvula) ir būdingi veido bruožai (šis simptomas būdingas daugumai pacientų iš šiaurės Europos). Be to, yra užkrūčio liaukos aplazija, sukelianti imuninės sistemos stoką, ir prieskydinių liaukų aplazija, sukelianti hipokalcemiją, taip pat maitinimosi ir rijimo sutrikimai, vidurių užkietėjimas (kai kuriais atvejais tai gali būti derinama su virškinamojo trakto vystymosi sutrikimais , pvz., malrotacija, išangės atrezija, Hirschsprung liga), inkstų vystymosi sutrikimai, klausos praradimas (laidus ir sensorineuralinis), laringotracheoezofaginės anomalijos, augimo hormono (somatotropinio hormono) trūkumas, autoimuninės ligos, traukuliai (hipokalcemija) ), centrinės nervų sistemos vystymosi anomalijos (ir skeleto nugaros smegenų sindromas), šleivapėdystė, polidaktilija, kaukolės sinostozė, akių sutrikimai (žvairumas, užpakalinis embriotoksonas, tinklainės kraujagyslių angiopatija, sklerokornea, anoftalmos), emalio hipoplazija, piktybinės ligos. ).
Būdingi vystymosi atsilikimai (ypač kalbos vystymosi vėlavimas), psichikos negalia, mokymosi sunkumai (tačiau neverbalinis intelektas vyrauja daug, o ne verbalinis). Autizmas ir autizmo spektro sutrikimai pasireiškia 20% vaikų, psichikos ligos (ypač šizofrenija) – 25% suaugusiųjų. Dažni yra dėmesio stokos sutrikimas, nerimo sutrikimas, atkaklumas ir sutrikusi socializacija.
90% atvejų ištrynimas įvyksta de novo ir dažniausiai vyksta lytinių ląstelių formavimosi metu. Paprastai pacientai neturi šios ligos šeimos istorijos. 10% atvejų vaikas paveldi chromosomą su išbraukta sritimi iš tėvų, kuriam klinikinė liga gali likti neišreikšta. Liga paveldima autosominiu dominuojančiu būdu. Ligos perdavimo palikuonims rizika iš tėvų, turinčių chromosomą su delecija, yra 50%. Norint nustatyti tėvų deleciją, rekomenduojama atlikti molekulinį genetinį tyrimą.
Genų tyrimai:
- CLDN5 Region AB
AB GP1BB Regionas
SNAP29 regiono kompaktinis diskas
PPIL2; distalinis 22q11
RTDR1; distalinis 22q11
GATA3
Su sindromu Prader-Willi ir Angelman sindromas yra pažeistas tas pats 15 chromosomos ilgosios rankos lokusas (15q11.2-13), tačiau šių ligų klinikinės apraiškos labai skiriasi, o tai susiję su jų atsiradimo mechanizmų įvairove ir genomo reiškinio įsitraukimu. įspaudimas jų raidoje (reiškinys, kai įvairių genų veikla skiriasi priklausomai nuo jų tėvinės kilmės). Reikėtų pažymėti, kad genai, kurie patyrė mutacijas sergant šiomis ligomis (kritinis Prader-Willi regionas), paprastai „veikia“ tik tėvo (SNRPN genai) arba motinos chromosomoje (UBEA3 genas), o jie yra metilinami motinos arba tėvo chromosomoje ir , atitinkamai yra išjungti.
Prader-Willi sindromo priežastys yra kelios: iš tėvo paveldėtos 15 chromosomos dalies ištrynimas (70 % atvejų), uniparenteralinė (vienparentalinė) disomija, kai abi 15 chromosomos yra motininės (atitinkamai abi genetinės medžiagos kopijos). yra metilinti ir neišreikšti) (28 proc. atvejų). Mažiau nei 1% atvejų liga atsiranda dėl mutacijos tėvo chromosomos įspaudimo centre. Taip pat galimas nesubalansuotas šio regiono perkėlimas ir epimutacija, kurią sukelia tėvo motinos chromosomos demetilinimas spermatogenezės metu.
Angelmano sindromo išsivystymo priežastys yra šios: Prader-Willi / Angelman regiono ištrynimas, lokalizuotas 15-oje chromosomoje, paveldėtas iš motinos; UBEA3 geno mutacija, lokalizuota 15-oje chromosomoje, paveldėta iš motinos (šis genas įspaustas tėvo chromosomoje), tėvo uniparenterinė disomija arba įspaudo defektas.
Prader-Willi sindromui būdinga raumenų hipotonija, prastas maitinimas kūdikystėje, polinkis persivalgyti ankstyvoje vaikystėje ir laipsniškas liguisto nutukimo vystymasis. Atsiranda normalių kalbos ir motorikos vystymosi etapų atsilikimas. Vienu ar kitu laipsniu visi pacientai turi pažinimo sutrikimų. Elgesio fenotipas yra specifinis, pasireiškiantis isterija (temperamentu), užsispyrimu, manipuliaciniu elgesiu, obsesiniais-kompulsiniais sutrikimais. Abiejų lyčių pacientams būdingas hipogonadizmas, pasireiškiantis lytinių organų hipoplazija, brendimo nepilnavertiškumu, taip pat nevaisingumu. Negydant augimo hormonu, būdingas žemas ūgis. Kitos išorinės apraiškos yra žvairumas, skoliozė.
Angelmano sindromui būdingas sunkus vystymosi atsilikimas ir psichikos negalia, kalbos sutrikimas, atakiška eisena ir/ar galūnių drebulys, taip pat savitas elgesio modelis (dažnas juokas, šypsena, susijaudinimas), kuris nustatomas tik pirmaisiais gyvenimo metais. Vystymosi sulėtėjimai dažniausiai nustatomi pirmuosius šešis gyvenimo mėnesius. Dažnai teisinga diagnozė gali būti nustatyta tik po kelerių metų. Taip pat dažnai pasitaiko mikrocefalija ir traukuliai.
Prader-Willi sindromo išsivystymo rizika broliams ir seserims yra skirtinga ir priklauso nuo genetinio persitvarkymo vystymosi mechanizmo: esant intersticinei delecijai, motinos uniparenterinei disomijai ir epimutacijai, rizika yra<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.
Angelmano sindromo atveju chromosomų pertvarkymai dažniausiai vyksta de novo gametogenezės metu. Rizika susirgti liga broliams ir seserims priklauso nuo probando mutacijos priežasties: esant delecijai, tėvo uniparenterinei disomijai, įspaudo defektui, rizika yra<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.
Genų tyrimai:
- SNRPN
UBE3A
15q dubliavimo sindromas sukeltas 15q11.2-q13.1 regiono (vadinamojo kritinio Prader-Willi / Angelman regiono), lokalizuoto ilgojoje 15 chromosomos rankoje, dubliavimas. 80% atvejų yra 4 kritinės srities kopijos (tetrasomija 15q11.2-q13.1 arba idic (15)), kitais atvejais – intersticinis dubliavimasis, kuriame yra 3 kritinės srities kopijos. (trisomija 15q11.2-q13.1). Trisomija sergantiems pacientams simptomai paprastai sumažėja.
Sindromas pasireiškia sulėtėjusiu kalbos vystymusi ir motoriniais įgūdžiais, tokiais kaip vaikščiojimas ir sėdėjimas, hipotenzija, traukuliai ir žemas ūgis. Išskirtiniai bruožai yra labai smulkūs veido bruožai, tačiau tokie bruožai kaip epikantinės raukšlės (odos raukšlės vidiniuose vienos ar abiejų akių kampučiuose), plati kakta, išlygintas nosies tiltelis, „sagstoma“ nosis ir aukštai išlenktas. gali būti gomurio. Daugeliui pacientų pasireiškia autizmo spektro sutrikimų apraiškos, tokios kaip susilpnėjęs bendravimas ir socialinė sąveika, įkyrūs pomėgiai, sutrikęs miego ciklas (ir sumažėjęs miego poreikis), pasikartojantis ir stereotipinis elgesys. Taip pat dažnai stebimas aukštas skausmo slenkstis. Jei kalba išsivysčiusi, tada dažniausiai stebima echolalija. Pacientai gali nevaikščioti ar nekalbėti.
Visi žinomi tetrasomijos atvejai įvyko de novo. Sergant trisomija, 85% atvejų atsiranda de novo, o 15% mutacija paveldima autosominiu dominuojančiu būdu (jei mutacija yra intersticinė delecija), o rizika susirgti broliams ir seserims yra 50%. Šiuo atžvilgiu rekomenduojama atlikti genetinius tėvų tyrimus.
Genetiniai žymenys:
- SNRPN
UBE3A
15q24 delecijos sindromas (Witteveen-Kolk sindromas)3:10,000-4:10,000) būdingas visuotinis vystymosi atsilikimas, nuo lengvo iki sunkaus protinio atsilikimo, veido dismorfizmai: aukšta plaukų linija, giliai išsidėsčiusios akys, trikampė veido forma. Be to, gali būti įgimtų rankų ir pėdų, akių, lytinių organų apsigimimų, sąnarių nestabilumo, augimo sulėtėjimo. Retesni požymiai yra traukuliai, laidumo ir sensorineurinis klausos praradimas, hipospadija ir (arba) mikropenija.
Genetiniai žymenys:
- SEMA7A
CYP1A1
Rubinstein-Teibi sindromas sukelia mutacija arba delecija 16 chromosomos trumposios rankos atkarpoje, kurioje yra CREBBP genas, reguliuojantis ląstelių augimą ir dalijimąsi bei būtinas normaliam vaisiaus vystymuisi. 3-8% atvejų ligą sukelia EP300 geno mutacija.
Jai būdingi išskirtiniai pacientų veido bruožai (išlenkti antakiai, į apačią pasvirę voko plyšiai, žema nosies prieangio pertvara, grimasi šypsena, aukštas gomurys), platūs ir dažnai kampuoti rankų ir kojų pirštai, žemas ūgis ir buvimas. protinis atsilikimas (vidutinio sunkumo ar sunkus). Prenatalinis vystymasis dažniausiai yra normalus, tačiau pirmaisiais gyvenimo mėnesiais sparčiai mažėja centiliniai ūgio, svorio ir galvos apimties rodikliai. Nutukimas gali pasireikšti vaikystėje ar paauglystėje. IQ reikšmės svyruoja nuo 25 iki 79 taškų. Kitos dažnos apraiškos yra koloboma, katarakta, įgimta širdies liga, inkstų liga ir kriptorchizmas.
Šios ligos mutacija arba delecija atsiranda de novo. Tačiau dėl to, kad yra atvejų, kai liga autosominiu dominuojančiu būdu perduodama iš tėvų, turinčių lengvus simptomus (susijusius su somatiniu mozaicizmu) ir turinčių CREBBP geno mutaciją (missense mutaciją, deleciją), tėvų genetinis tyrimas yra Rekomenduojamas. Rizika susirgti šia liga broliams ir seserims šiuo atveju yra 50%.
Genetiniai žymenys:
CREBBP
LIS Su 1 susijusi lisencefalija (Miller-Dicker sindromas) / izoliuota lisencefalija / dvigubos žievės sindromas (11,7–40 iš milijono gimusių). Lisencefalija ir dvigubos žievės sindromas yra žievės apsigimimai, atsirandantys dėl nepakankamos neuronų migracijos embriogenezės metu. Lisencefalijai būdingas smegenų vingių vystymosi pažeidimas - agiria ir pachigiria. Dvigubo žievės sindromas priklauso pilkosios medžiagos heterotopijų grupei. Naudojant šią nozologiją, pilkoji medžiaga yra lokalizuota tiesiai po smegenų žieve ir nuo jos atskirta plona normalios baltosios medžiagos zona. Miller-Dicker sindromas būdinga lissencefalija, kaukolės ir veido skeleto anomalijos ir sunkūs neurologiniai anomalijos. Izoliuota lissencefalija būdinga lisencefalija ir tiesioginės jos pasekmės: vystymosi sulėtėjimas, psichikos nepakankamumas ir traukuliai.
Genetiniai žymenys:
PAFAH1B1 (LIS1)
Smith-Magenis sindromas (delecijos sindromas17 p11.2) (1:15,000) kuriems būdingi kaukolės ir veido anomalijos, progresuojančios su amžiumi, vystymosi vėlavimas, pažinimo sutrikimai ir elgesio sutrikimai. Kūdikiai turi maitinimosi problemų, augimo sulėtėjimą, hipotenziją, hiporefleksiją, užsitęsusį snaudimą ir poreikį pažadinti kūdikius maitinti, taip pat išplitusią letargiją. Dauguma pacientų turi protinį atsilikimą. Elgesio modeliai, apimantys reikšmingus miego sutrikimus, stereotipus ir autotrauminį elgesį, paprastai nustatomi tik sulaukus 18 mėnesių. Elgesio sutrikimai dažniausiai pasireiškia kaip nedėmesingumas, išsiblaškymas, hiperaktyvumas, impulsyvumas, dažni pykčio priepuoliai, dėmesio siekimas, nepaklusnumas, agresija, sunkumai naudotis tualetu, savęs žalojimas.
Žmonėms, sergantiems 17p11.2 dubliavimo sindromu (Potockio-Lupski sindromas) hipotenzija, nepakankama mityba ir sulėtėjęs vystymosi greitis kūdikystėje yra dažni. Jie taip pat kenčia nuo motorinių ir protinių gebėjimų vystymosi sutrikimų. Be to, daugelio pacientų elgesio modelius atspindi autizmo sutrikimų spektras. Daugeliu atvejų Potockio-Lupskio sindromas išsivysto sporadiškai, tačiau kartais gali būti paveldimas.
Genetiniai žymenys:
RAI1
KDR3
LLGL1
1 tipo neurofibromatozė sukeltas NF1 geno delecijos, atsiranda dėl 17-osios chromosomos ilgosios rankos (17q11.2) dalies ištrynimo, kuriame yra NF1 genas, koduojantis oligodendrocituose esantį neurofibromino baltymą ir slopinantis naviko aktyvumą.
Kliniškai būdinga daugybe kofeino prisotintų odos dėmių, pažastų ir kirkšnių pigmentacija, daugybe odos neurofibromų ir Lish mazgeliais ant rainelės. Mokymosi sunkumai pasireiškia mažiausiai 50% pacientų, sergančių 1 tipo neurofibromatoze. Retesnės apraiškos yra plexiforminės neurofibromos, regos nervo ir kitų centrinės nervų sistemos dalių gliomos, piktybiniai periferinių nervų apvalkalų navikai, skoliozė, blauzdikaulio displazija ir vaskulopatija. Pacientai, turintys NF1 geno deleciją, dažnai turi sunkesnį ligos fenotipą.
Liga paveldima autosominiu dominuojančiu būdu. Yra 50% rizika, kad mutacijų alėja bus perduota kitai kartai.
Genetiniai žymenys:
NF1
sindromasKANSLSu 1 susijęs protinis atsilikimas (1: 16 000) kuriai būdinga naujagimių / vaikystės hipotenzija, dismorfizmas, įgimti apsigimimai ir būdingos elgesio apraiškos. Nuo ankstyvos vaikystės visi pacientai turi lengvo ar vidutinio sunkumo psichomotorinio vystymosi ir protinį atsilikimą. Kiti pasireiškimai yra traukuliai (55 %), įgimtos širdies ydos (39 %), inkstų ir urologinės anomalijos (37 %) ir kriptorchizmas (71 % vyrų).
Dubliavimas 17q21.31. Abipusis dubliavimasis nustatomas pacientams, kuriems yra sunkus psichomotorinis atsilikimas, mikrocefalija, veido dismorfizmas, nenormalūs pirštai ir hirsutizmas.
Genetiniai žymenys:
MAPT
KANSL1
Phelan-McDermid sindromas sukeltas 22 chromosomos ilgosios rankos (22q13.3), kuri apima kritinį regioną (sudėtyje yra SHANK3, ACR, RABL2B genai), delecija (galinė arba intersticinė) arba nesubalansuota translokacija.
Jai būdinga naujagimių hipotenzija, vidutinio sunkumo ar sunkus vystymosi sulėtėjimas, kalbos sutrikimas. Kitos ligos apraiškos yra didelės rankos, kojų nagų displazija ir sumažėjęs prakaitavimas, dėl kurio gali išsivystyti hipertermija. Kitas elgesio bruožas, kurį demonstruoja daugiau nei 80 procentų vaikų, yra nevalgomų daiktų kramtymas/laižymas. Be to, sumažėja skausmo slenkstis ir atsiranda autistiškų apraiškų.
Pusėje atvejų mutacija įvyksta de novo gametogenezės (dažniau spermatogenezės) metu. Kitais atvejais mutacija (nesubalansuota translokacija) atsiranda dėl genetinės medžiagos perdavimo iš tėvų, turinčių subalansuotą translokaciją. Tuo pačiu metu žymiai padidėja rizika susirgti brolių ir seserų liga, todėl nurodomas genetinis tėvų tyrimas.
.Genetiniai žymenys:
SHANK3
RABL2B
Genų dubliavimo sindromasMECP2 - sunkus neurologinis sutrikimas, kuriam būdinga kūdikių hipotenzija, psichomotorinio ir psichinio vystymosi atsilikimas, progresuojantis spazmiškumas, pasikartojančios kvėpavimo takų ligos (apie 75% pacientų) ir traukuliai (apie 50% atvejų). MECP2 dubliavimo sindromo skvarba vyrams yra 100%. Moterims, turinčioms MECP2 geno dubliavimą, simptomai pasireiškia kartu su X chromosomų anomalijomis, kurios neleidžia inaktyvuoti pasikartojančios vietos. Dažniausiai pasitaiko generalizuoti toniniai-kloniniai traukuliai. Trečdalis pacientų vyrų negali savarankiškai judėti. Beveik 50% pacientų vyrų miršta nesulaukę 25 metų nuo pasikartojančių infekcijų komplikacijų ir (arba) pablogėjusios neurologinės būklės. Be pagrindinių apraiškų, yra autistinio elgesio bruožų ir virškinimo trakto disfunkcijos.
Genetiniai žymenys:
MECP2
Šizofrenija daugeliu atžvilgių yra viena paslaptingiausių ir sudėtingiausių ligų. Sunku diagnozuoti – vis dar nėra vieningos nuomonės, ar tai viena liga, ar daug viena į kitą panašių ligų. Ją sunku gydyti – dabar yra tik vaistai, slopinantys vadinamąją. teigiami simptomai (pavyzdžiui, kliedesiai), tačiau jie nepadeda grąžinti žmogui visaverčio gyvenimo. Šizofreniją sunku tirti – ja neserga joks kitas gyvūnas, išskyrus žmogų, todėl beveik nėra modelių, kaip ją tirti. Šizofreniją labai sunku suprasti genetiniu ir evoliuciniu požiūriu – ji kupina prieštaravimų, kurių biologai dar negali išspręsti. Tačiau gera žinia ta, kad pastaraisiais metais viskas pagaliau pajudėjo. Jau aptarėme šizofrenijos atradimo istoriją ir pirmuosius jos tyrimo neurofiziologiniais metodais rezultatus. Šį kartą kalbėsime apie tai, kaip mokslininkai ieško genetinių ligos priežasčių.
Šio darbo svarba net ne ta, kad šizofrenija serga kone kas šimtas planetos žmogus, o pažanga šioje srityje turėtų bent radikaliai supaprastinti diagnostiką – net jei gero vaisto iš karto sukurti neįmanoma. Genetinių tyrimų svarba ta, kad jie jau keičia mūsų supratimą apie esminius sudėtingų bruožų paveldėjimo mechanizmus. Jei mokslininkams vis tiek pavyks suprasti, kaip tokia sudėtinga liga kaip šizofrenija gali „pasislėpti“ mūsų DNR, tai reikš radikalų proveržį suvokiant genomo sandarą. Ir tokio darbo reikšmė peržengs klinikinės psichiatrijos ribas.
Pirma, kai kurie neapdoroti faktai. Šizofrenija yra sunki, lėtinė ir negalią sukelianti psichikos liga, kuri dažniausiai paveikia jaunus žmones. Ja serga apie 50 milijonų žmonių visame pasaulyje (šiek tiek mažiau nei 1 % gyventojų). Liga lydi apatija, valios stoka, dažnai haliucinacijos, kliedesiai, neorganizuotas mąstymas ir kalba, motorikos sutrikimai. Simptomai dažniausiai sukelia socialinę izoliaciją ir sumažėjusį darbingumą. Padidėjusi savižudybių rizika pacientams, sergantiems šizofrenija, taip pat gretutinėmis somatinėmis ligomis, lemia tai, kad jų bendra gyvenimo trukmė sutrumpėja 10-15 metų. Be to, sergantieji šizofrenija susilaukia mažiau vaikų: vyrai vidutiniškai 75 proc., moterys – 50 proc.
Pastarasis pusšimtis amžiaus buvo sparčios pažangos laikas daugelyje medicinos sričių, tačiau ši pažanga beveik nepaveikė šizofrenijos prevencijos ir gydymo. Paskutinis, bet ne mažiau svarbus dalykas yra tai, kad mes vis dar neturime aiškaus supratimo, koks biologinių procesų pažeidimas yra ligos vystymosi priežastis. Šis nesupratimas lėmė tai, kad nuo pirmojo antipsichozinio vaisto chlorpromazino (prekinis pavadinimas: "Aminazinas") pasirodymo rinkoje daugiau nei prieš 60 metų, ligos gydymo kokybiniai pokyčiai nepasikeitė. Visi šiuo metu patvirtinti antipsichoziniai vaistai šizofrenijai gydyti (tiek tipiniai, įskaitant chlorpromaziną, tiek atipiniai) turi tą patį pagrindinį veikimo mechanizmą: jie mažina dopamino receptorių aktyvumą, o tai pašalina haliucinacijas ir kliedesius, bet, deja, mažai veikia neigiamą. tokie simptomai kaip apatija, valios stoka, mąstymo sutrikimai ir tt Šalutinių reiškinių net neužsimename. Bendras nusivylimas šizofrenijos tyrimais yra tas, kad farmacijos įmonės jau seniai mažina antipsichozinių vaistų finansavimą, net jei bendras klinikinių tyrimų skaičius ir toliau auga. Tačiau viltis išsiaiškinti šizofrenijos priežastis kilo iš gana netikėtos pusės – tai siejama su precedento neturinčia molekulinės genetikos pažanga.
Kolektyvinė atsakomybė
Jau pirmieji šizofrenijos tyrinėtojai pastebėjo, kad rizika susirgti yra glaudžiai susijusi su sergančių artimųjų buvimu. Bandymai nustatyti šizofrenijos paveldėjimo mechanizmą buvo imtasi beveik iškart po Mendelio dėsnių iš naujo atradimo, pačioje XX amžiaus pradžioje. Tačiau, skirtingai nei daugelis kitų ligų, šizofrenija nenorėjo tilpti į paprastų Mendelio modelių rėmus. Nepaisant didelio paveldimumo, jo nebuvo įmanoma susieti su vienu ar keliais genais, todėl iki amžiaus vidurio atsirado vadinamoji. psichogeninės ligos vystymosi teorijos. Remiantis šimtmečio viduryje itin populiaria psichoanalizė, šios teorijos tariamą šizofrenijos paveldėjimą aiškino ne genetika, o auklėjimo ypatumais ir nesveika atmosfera šeimoje. Netgi buvo toks dalykas kaip „šizofrenogeniški tėvai“.
Tačiau ši teorija, nepaisant jos populiarumo, gyvavo neilgai. Galutinį tašką klausime, ar šizofrenija yra paveldima liga, padėjo psichogenetiniai tyrimai, atlikti jau 60-70-aisiais. Tai visų pirma buvo dvynių tyrimai, taip pat įvaikintų vaikų tyrimai. Dvynių tyrimų esmė – lyginti simptomo – šiuo atveju ligos išsivystymo – tikimybę identiškiems ir broliškiems dvyniams. Kadangi aplinkos poveikio dvyniams skirtumas nepriklauso nuo to, ar jie yra identiški, ar broliški, šių tikimybių skirtumai turi būti daugiausia dėl to, kad identiški dvyniai yra genetiškai identiški, o broliški dvyniai vidutiniškai turi tik pusė įprastų genų variantų.
Šizofrenijos atveju identiškų dvynių atitikimas buvo daugiau nei 3 kartus didesnis nei brolių dvynių: pirmųjų – maždaug 50 proc., antrųjų – mažiau nei 15 proc. Šiuos žodžius reikėtų suprasti taip: jei turite šizofrenija sergantį identišką brolį dvynį, tuomet jūs patys susirgsite 50 procentų tikimybe. Jei jūs ir jūsų brolis esate dvyniai, rizika susirgti yra ne didesnė nei 15 procentų. Teoriniai skaičiavimai, kuriuose papildomai atsižvelgiama į šizofrenijos paplitimą populiacijoje, paveldimumo indėlis į ligos išsivystymą vertinamas 70-80 procentų lygiu. Palyginimui, ūgis ir kūno masės indeksas yra paveldimi beveik vienodai – bruožai, kurie visada buvo laikomi glaudžiai susijusiais su genetika. Beje, kaip vėliau paaiškėjo, toks pat didelis paveldimumas būdingas trims iš kitų keturių pagrindinių psichikos ligų: dėmesio stokos hiperaktyvumo sutrikimui, bipoliniam sutrikimui ir autizmui.
Dvynių tyrimų rezultatai visiškai pasitvirtino tiriant vaikus, gimusius šizofrenija sergantiems pacientams ir ankstyvoje kūdikystėje įvaikintus sveikų įtėvių. Paaiškėjo, kad jų rizika susirgti šizofrenija nesumažėja, palyginti su vaikais, kuriuos augino šizofrenija sergantys tėvai, o tai aiškiai rodo pagrindinį genų vaidmenį etiologijoje.
Ir čia pasiekiame vieną paslaptingiausių šizofrenijos bruožų. Faktas yra tas, kad jei ji taip stipriai paveldima ir tuo pačiu labai neigiamai veikia nešiotojo tinkamumą (prisiminkime, kad šizofrenija sergantys pacientai palieka bent pusę palikuonių nei sveiki žmonės), tai kaip tai pavyksta išgyventi populiacijoje bent jau ? Šis prieštaravimas, aplink kurį vyksta pagrindinė kova tarp skirtingų teorijų, vadinamas „evoliuciniu šizofrenijos paradoksu“.
Dar visai neseniai mokslininkams buvo visiškai neaišku, kokios specifinės šizofrenija sergančių pacientų genomo ypatybės nulemia ligos vystymąsi. Dešimtmečius vyko karštos diskusijos net ne dėl to, kokie genai keičiasi sergant šizofrenija, o apie tai, kokia yra bendra genetinė ligos „architektūra“.
Turima omenyje tai. Asmenų genomai labai panašūs vienas į kitą, vidutinis skirtumas nesiekia 0,1 procento nukleotidų. Kai kurie iš šių išskirtinių genomo bruožų yra gana plačiai paplitę populiacijoje. Tradiciškai manoma, kad jei jie pasireiškia daugiau nei vienam procentui žmonių, jie gali būti vadinami įprastais variantais arba polimorfizmais. Manoma, kad tokie įprasti variantai žmogaus genome atsirado daugiau nei prieš 100 000 metų, dar prieš pirmąją šiuolaikinių žmonių protėvių emigraciją iš Afrikos, todėl dažniausiai jų yra daugumoje žmonių subpopuliacijų. Natūralu, kad norint egzistuoti reikšmingoje gyventojų dalyje tūkstančius kartų, dauguma polimorfizmų neturėtų būti pernelyg kenksmingi jų nešiotojams.
Tačiau kiekvieno žmogaus genome yra ir kitų genetinių ypatybių – jaunesnių ir retesnių. Dauguma jų vežėjams nesuteikia jokio pranašumo, todėl jų dažnis populiacijoje, net ir fiksuotas, lieka nereikšmingas. Daugelis šių savybių (arba mutacijų) turi daugiau ar mažiau ryškų neigiamą poveikį fitnesui, todėl neigiamos atrankos būdu jie palaipsniui pašalinami. Vietoj jų dėl nenutrūkstamo mutacijos proceso atsiranda kitos naujos kenksmingos galimybės. Iš viso nė vienos iš naujų mutacijų dažnis beveik niekada neviršija 0,1 procento, o tokie variantai vadinami retais.
Taigi, ligos architektūra reiškia, kokie genetiniai variantai – dažni ar reti, turintys stiprų fenotipinį poveikį arba tik nežymiai didinantys ligos išsivystymo riziką – nulemia jos atsiradimą. Būtent dėl šio klausimo dar visai neseniai vyko pagrindinės diskusijos apie šizofrenijos genetiką.
Vienintelis faktas, neginčijamai nustatytas molekuliniais genetiniais metodais apie šizofrenijos genetiką paskutiniame XX amžiaus trečdalyje, yra jos neįtikėtinas sudėtingumas. Šiandien akivaizdu, kad polinkį sirgti lemia dešimčių genų pokyčiai. Tuo pačiu metu visas per tą laiką pasiūlytas šizofrenijos „genetines architektūras“ galima sujungti į dvi grupes: „bendra liga – dažni variantai“ (CV) ir „bendra liga – reti variantai“ modelį („bendra liga“). - reti variantai “, RV). Kiekvienas iš modelių pateikė savo „evoliucinio šizofrenijos paradokso“ paaiškinimus.
RV vs. CV
Pagal CV modelį genetinis šizofrenijos substratas yra genetinių savybių rinkinys, poligenas, panašus į tai, kas lemia kiekybinių požymių, tokių kaip ūgis ar kūno svoris, paveldėjimą. Toks poligenas yra aibė polimorfizmų, kurių kiekvienas tik nežymiai veikia fiziologiją (jie vadinami „priežastiniais“, nes nors ir ne vieni, bet lemia ligos vystymąsi). Norint išlaikyti gana aukštą šizofrenijai būdingą sergamumo rodiklį, būtina, kad šis poligenas susidėtų iš plačiai paplitusių variantų – juk labai sunku surinkti daug retų variantų viename genome. Atitinkamai, kiekvieno žmogaus genome yra dešimtys tokių rizikingų variantų. Iš viso visi priežastiniai variantai lemia kiekvieno individo genetinę atsakomybę už ligą. Dėl kokybinių kompleksinių požymių, tokių kaip šizofrenija, daroma prielaida, kad yra polinkio slenkstis, o liga išsivysto tik tiems žmonėms, kurių polinkis viršija šią ribą.
Jautrumo ligoms slenksčio modelis. Rodomas normalus polinkio pasiskirstymas, pavaizduotas išilgai horizontalios ašies. Žmonės, kurių polinkis viršija ribinę vertę, suserga šia liga.
Pirmą kartą tokį poligeninį šizofrenijos modelį 1967 metais pasiūlė vienas iš šiuolaikinės psichiatrinės genetikos įkūrėjų Irvingas Gottesmanas, kuris taip pat reikšmingai prisidėjo įrodant ligos paveldimumą. CV modelio šalininkų požiūriu, dažno šizofrenijos priežastinių variantų išlikimas populiacijoje per daugelį kartų gali turėti keletą paaiškinimų. Pirma, kiekvienas toks variantas turi gana nereikšmingą poveikį fenotipui; tokie „kvazineutralūs“ variantai gali būti nematomi atrankai ir išlikti paplitę populiacijose. Tai ypač pasakytina apie populiacijas su mažu efektyviu skaičiumi, kur atsitiktinumo įtaka yra ne mažiau svarbi nei atrankos spaudimas – tai galioja ir mūsų rūšies populiacijai.
Kita vertus, buvo pateikti siūlymai dėl šizofrenijos atveju vadinamųjų. balansuojanti atranka, ty teigiama „šizofrenijos polimorfizmų“ įtaka sveikiems nešiotojams. Tai nėra taip sunku įsivaizduoti. Pavyzdžiui, žinoma, kad šizoidiniams asmenims, turintiems didelį genetinį polinkį sirgti šizofrenija (kurių yra daug tarp artimų ligonių giminaičių), būdingas padidėjęs kūrybiškumo lygis, kuris gali šiek tiek padidinti jų adaptaciją (tai jau įvyko). parodyta keliuose darbuose). Populiacijos genetika leidžia susiklosčiusi situacijai, kai teigiamas priežastinių variantų poveikis sveikiems nešiotojams gali nusverti neigiamas pasekmes tiems žmonėms, kurie turi per daug šių „gerųjų mutacijų“, dėl kurių išsivystė liga.
Antrasis pagrindinis šizofrenijos genetinės architektūros modelis yra RV modelis. Ji daro prielaidą, kad šizofrenija yra kolektyvinė sąvoka ir kiekvienas atskiras atvejis ar šeima, turinti ligos istoriją, yra atskira kvazi-Mendelio liga, kiekvienu atveju susijusi su unikaliais genomo pokyčiais. Pagal šį modelį priežastiniai genetiniai variantai patiria labai didelį atrankos spaudimą ir greitai pašalinami iš populiacijos. Tačiau kadangi kiekvienoje kartoje atsiranda nedidelis skaičius naujų mutacijų, tarp atrankos ir priežastinių variantų atsiradimo susidaro tam tikra pusiausvyra.
Viena vertus, RV modelis gali paaiškinti, kodėl šizofrenija yra labai gerai paveldima, tačiau jos universalių genų dar nepavyko rasti: juk kiekviena šeima paveldi savas priežastines mutacijas, o universalių tiesiog nėra. Kita vertus, jei vadovaujamės šiuo modeliu, turime pripažinti, kad šimtų skirtingų genų mutacijos gali lemti tą patį fenotipą. Juk šizofrenija – dažna liga, o naujų mutacijų pasitaiko retai. Pavyzdžiui, duomenys apie tėvo-motinos-vaiko trynukų seką rodo, kad kiekvienoje kartoje 6 milijardams diploidinio genomo nukleotidų atsiranda tik 70 naujų vieno nukleotido pakaitų, iš kurių vidutiniškai teoriškai gali turėti tik keli. bet koks poveikis fenotipui, o kitų tipų mutacijos – dar retesnis reiškinys.
Tačiau kai kurie empiriniai įrodymai netiesiogiai patvirtina šį šizofrenijos genetinės architektūros modelį. Pavyzdžiui, dešimtojo dešimtmečio pradžioje buvo nustatyta, kad maždaug vienas procentas visų šizofrenija sergančių pacientų turi mikrodeleciją viename iš 22 chromosomos regionų. Daugeliu atvejų ši mutacija nėra paveldima iš tėvų, bet įvyksta de novo gametogenezės metu. Vienas iš 2000 žmonių gimsta su šia mikrodelecija, dėl kurios atsiranda įvairių kūno sutrikimų, vadinamų DiGeorge sindromu. Sergantiems šiuo sindromu būdingi rimti pažintinių funkcijų ir imuniteto sutrikimai, dažnai kartu su hipokalcemija, širdies ir inkstų sutrikimais. Ketvirtadaliui DiGeorge sindromu sergančių pacientų išsivysto šizofrenija. Kyla pagunda spėlioti, kad kiti šizofrenijos atvejai yra priskiriami panašiems genetiniams sutrikimams, turintiems pragaištingų padarinių.
Kitas empirinis stebėjimas netiesiogiai patvirtina vaidmenį de novoŠizofrenijos etiologijos mutacijos yra rizikos susirgti ryšys su tėvo amžiumi. Taigi, kai kuriais duomenimis, tarp tų, kurių tėvams gimimo metu buvo vyresni nei 50 metų, šizofrenija sergančių pacientų 3 kartus daugiau nei tarp tų, kurių tėčiai buvo jaunesni nei 30 metų. de novo mutacijos. Toks ryšys, pavyzdžiui, jau seniai nustatytas sporadiniais kitos (monogeninės) paveldimos ligos – achondroplazijos – atvejais. Šią koreliaciją neseniai patvirtino pirmiau minėti tripletų sekos duomenys: skaičius de novo mutacijos siejamos su tėvo amžiumi, bet ne su motinos amžiumi. Mokslininkų skaičiavimais, iš mamos vaikas gauna vidutiniškai 15 mutacijų nepriklausomai nuo amžiaus, o iš tėvo – 25, jei jam 20 metų, 55, jei jam 35 metai, ir daugiau nei 85, jei jam vyresni. 50. Tai yra skaičius de novo mutacijų vaiko genome padaugėja dviem kiekvienais tėvo gyvenimo metais.
Atrodė, kad kartu šie duomenys rodo pagrindinį vaidmenį de novošizofrenijos etiologijos mutacijos. Tačiau situacija iš tikrųjų pasirodė daug sudėtingesnė. Jau po dviejų pagrindinių teorijų atskyrimo šizofrenijos genetika dešimtmečius buvo sustingusi. Vieno iš jų naudai patikimų atkuriamų duomenų beveik nebuvo gauta. Nei bendra genetinė ligos architektūra, nei specifinės galimybės, turinčios įtakos ligos išsivystymo rizikai. Per pastaruosius 7 metus įvyko staigus šuolis, kuris pirmiausia siejamas su technologiniais proveržiais.
Ieško genų
Pirmojo žmogaus genomo sekos nustatymas, vėlesnis sekos nustatymo technologijų tobulinimas, o vėliau didelio našumo sekvenavimo atsiradimas ir plačiai paplitimas pagaliau leido susidaryti daugiau ar mažiau išsamų vaizdą apie genetinio kintamumo struktūrą žmonių populiacijoje. Ši nauja informacija buvo nedelsiant pradėta naudoti visapusiškai ieškoti genetinių veiksnių, lemiančių polinkį sirgti tam tikromis ligomis, įskaitant šizofreniją.
Panašūs tyrimai yra sukurti taip. Pirmiausia renkama nesusijusių sergančių žmonių (atvejų) ir maždaug tokio pat dydžio nesusijusių sveikų asmenų (kontrolės) imtis. Visi šie žmonės nustato tam tikrų genetinių variantų buvimą – kaip tik per pastaruosius 10 metų mokslininkai turėjo galimybę juos nustatyti ištisų genomų lygmenyje. Tada lyginamas kiekvieno iš apibrėžtų variantų pasireiškimo dažnis tarp sergančiųjų grupių ir kontrolinės grupės. Jei tuo pačiu metu nešikliuose galima rasti statistiškai reikšmingą vieno ar kito varianto praturtėjimą, tai vadinama asociacija. Taigi tarp daugybės esamų genetinių variantų yra tie, kurie yra susiję su ligos vystymusi.
Svarbus dydis, apibūdinantis su liga susijusio varianto poveikį, yra OD (odds ratio, risk ratio), kuris apibrėžiamas kaip tikimybės susirgti tam tikro varianto nešiotojams, palyginti su tais, kurie jo neserga, santykis. Jei varianto OD yra 10, tai reiškia štai ką. Jei paimtume atsitiktinę varianto nešiotojų grupę ir lygiavertę grupę žmonių, kurie šio varianto neturi, tai išeitų, kad pirmoje grupėje pacientų bus 10 kartų daugiau nei antroje. Be to, kuo OD yra artimesnis tam tikram variantui, tuo didesnis mėginys reikalingas, kad būtų galima patikimai patvirtinti, kad asociacija tikrai egzistuoja, kad šis genetinis variantas tikrai veikia ligos vystymąsi.
Tokie darbai leido iki šiol visame genome aptikti per keliasdešimt submikroskopinių delecijų ir dubliavimų, susijusių su šizofrenija (jie vadinami CNV – kopijų skaičiaus variacijos, viena iš CNV sukelia jau žinomą DiGeorge sindromą). Atrastų CNV, sukeliančių šizofreniją, OD svyruoja nuo 4 iki 60. Tai didelės reikšmės, tačiau dėl itin retumo net ir iš viso jos visos paaiškina tik labai mažą šizofrenijos paveldimumo dalį populiacijoje. Kas yra atsakinga už ligos vystymąsi visiems kitiems?
Po gana nesėkmingų bandymų rasti tokius CNV, kurie sukeltų ligos išsivystymą ne keliais retais atvejais, o nemaža populiacijos dalimi, „mutacinio“ modelio šalininkai dėjo dideles viltis į kitokio tipo eksperimentus. Jie lygina šizofrenija sergančių pacientų ir sveikų kontrolinių asmenų masinius genetinius persitvarkymus, o visas genomų ar egzomų sekas (visų baltymus koduojančių sekų rinkinius). Tokie duomenys, gauti naudojant didelio našumo sekos nustatymą, leidžia nustatyti retas ir unikalias genetines ypatybes, kurių negalima aptikti kitais metodais.
Sumažėjus sekos nustatymo sąnaudoms, pastaraisiais metais buvo galima atlikti tokio tipo eksperimentus su gana dideliais mėginiais, įskaitant naujausius tyrimus su keliais tūkstančiais pacientų ir tiek pat sveikų kontrolinių asmenų. Koks rezultatas? Deja, kol kas rastas tik vienas genas, kurio retos mutacijos patikimai siejamos su šizofrenija – tai genas SETD1A, koduojantis vieną iš svarbių baltymų, dalyvaujančių reguliuojant transkripciją. Kaip ir CNV atveju, problema ta pati: geno mutacijos SETD1A negali paaiškinti jokios reikšmingos šizofrenijos paveldimumo dalies dėl to, kad jie tiesiog labai reti.
Ryšys tarp susijusių genetinių variantų paplitimo (išilgai horizontalios ašies) ir jų įtakos šizofrenijos (AR) išsivystymo rizikai. Pagrindinėje diagramoje raudoni trikampiai rodo kai kuriuos iki šiol rastus su liga susijusius CNV, o mėlyni apskritimai reiškia GWAS SNP. Tų pačių koordinačių įdėklas rodo retų ir dažnų genetinių variantų sritis.
Yra požymių, kad yra kitų retų ir unikalių variantų, turinčių įtakos polinkiui sirgti šizofrenija. Ir tolesnis mėginių padidėjimas eksperimentuose, naudojant sekos nustatymą, turėtų padėti kai kuriuos iš jų rasti. Tačiau, nors retų variantų tyrimas vis tiek gali suteikti vertingos informacijos (ši informacija bus ypač svarbi kuriant šizofrenijos ląstelių ir gyvūnų modelius), dauguma mokslininkų dabar sutinka, kad reti variantai vaidina tik nedidelį vaidmenį paveldimumui. Šizofrenija ir CV modelis daug geriau apibūdina genetinę ligos architektūrą. Įsitikinimas CV modelio patikimumu pirmiausia atsirado plėtojant tokias studijas kaip GWAS, kurią išsamiai aptarsime antroje dalyje. Trumpai tariant, tokio tipo tyrimai atskleidė labai paplitusią genetinę variaciją, kuri lemia didelę šizofrenijos paveldimumo dalį, numatytą CV modelio.
Papildoma šizofrenijos CV modelio parama yra ryšys tarp genetinio polinkio į šizofreniją lygio ir vadinamųjų šizofrenijos spektro sutrikimų. Dar ankstyvieji šizofrenijos tyrinėtojai pastebėjo, kad tarp sergančiųjų šizofrenija artimųjų dažnai pasitaiko ne tik kitų šizofrenija sergančių ligonių, bet ir „ekscentriškų“ asmenų, kurių charakterio keistenybės ir simptomai panašūs į šizofreniką, bet ne tokie ryškūs. Vėliau tokie stebėjimai lėmė sampratą, kad egzistuoja visa eilė ligų, kurioms būdingi daugiau ar mažiau ryškūs tikrovės suvokimo sutrikimai. Ši ligų grupė vadinama šizofreninio spektro sutrikimais. Be įvairių šizofrenijos formų, jie apima kliedesinius sutrikimus, šizotipinius, paranoidinius ir šizoidinius asmenybės sutrikimus, šizoafektinį sutrikimą ir kai kurias kitas patologijas. Gottesmanas, siūlydamas savo poligeninį šizofrenijos modelį, pasiūlė, kad žmonėms, kurių jautrumo ligoms reikšmės yra mažesnės, gali išsivystyti kitos šizofrenijos spektro patologijos, o ligos sunkumas koreliuoja su jautrumo lygiu.
Jei ši hipotezė teisinga, logiška manyti, kad genetiniai variantai, susiję su šizofrenija, bus praturtinti tarp žmonių, turinčių šizofrenijos spektro sutrikimų. Norint įvertinti kiekvieno individo genetinį polinkį, naudojama speciali reikšmė, vadinama poligeninės rizikos balu. Poligeninės rizikos lygis atsižvelgia į bendrą visų bendrų GWAS nustatytų rizikos variantų, esančių konkretaus asmens genome, indėlį į polinkį į ligą. Paaiškėjo, kad, kaip prognozuoja CV modelis, poligeninės rizikos lygio reikšmės koreliuoja ne tik su pačia šizofrenija (tai yra trivialus), bet ir su kitomis šizofrenijos spektro ligomis, kurių poligeninės rizikos lygis yra didesnis. atitinkantys sunkių tipų sutrikimus.
Ir vis dėlto išlieka viena problema – „senųjų tėvų“ fenomenas. Jei dauguma empirinių įrodymų patvirtina poligeninį šizofrenijos modelį, kaip galime su juo suderinti seniai žinomą ryšį tarp amžiaus tėvystės amžiuje ir vaikų rizikos susirgti šizofrenija?
Kažkada buvo pateiktas elegantiškas šio reiškinio paaiškinimas CV modelio požiūriu. Buvo daroma prielaida, kad vėlyvoji tėvystė ir šizofrenija nėra atitinkamai priežastis ir pasekmė, o dvi bendros priežasties pasekmės, būtent vėlyvų tėvų genetinis polinkis sirgti šizofrenija. Viena vertus, didelis jautrumas šizofrenijai sveikiems vyrams gali būti siejamas su vėlesne tėvyste. Kita vertus, aišku, kad didelis tėvo polinkis nulemia didesnę tikimybę, kad jo vaikai susirgs šizofrenija. Pasirodo, galime susidoroti su dviem nepriklausomomis koreliacijomis, o tai reiškia, kad spermatozoidų pirmtakų mutacijų kaupimasis vyrams gali turėti beveik jokios įtakos jų palikuonių šizofrenijos vystymuisi. Naujausi modeliai, apimantys epidemiologinius duomenis ir naujausius molekulinio dažnio duomenis de novo mutacijos puikiai dera su tokiu „senųjų tėvų“ fenomeno paaiškinimu.
Taigi šiuo metu galima manyti, kad įtikinamų argumentų „mutaciniam“ šizofrenijos RV modeliui beveik nėra. Taigi raktas į ligos etiologiją slypi tame, kuris bendrų polimorfizmų rinkinys sukelia šizofreniją pagal CV modelį. Antroji mūsų istorijos dalis bus skirta tam, kaip genetikai ieško šio rinkinio ir ką jau atrado.
Arkadijus Golovas