Най-голямата генетична лаборатория в САЩ Reprogenetics, в сътрудничество с водещи учени от Китай, редица нюйоркски институти и медицински центрове, специализирани в PGD, публикува резултатите от нови проучвания, според които мутациите могат да бъдат открити в ембриони след ин витро оплождане (IVF).
Малка (щадяща) биопсия от само около 10 ембрионални клетки е достатъчна за провеждане на изследването, докато повечето от новите (De Novo) мутации, които причиняват непропорционално висок процент от генетични заболявания, могат да бъдат открити с помощта на PGD. Уникалността на метода се състои в разработването на нов оригинален скрининг процес за разширения цял геном.
Нови (De Novo) мутации се появяват само в зародишните клетки и в ембрионите след оплождането. По правило тези мутации не присъстват в кръвта на родителите и дори цялостен скрининг на родителите носители няма да може да ги открие. Стандартният PGD не може да открие тези мутации, тъй като тестовете не са достатъчно чувствителни или се фокусират само върху много тесни специфични региони на генома.
„Тези резултати представляват важна стъпка в развитието на скрининга на целия геном за намиране на най-здравите ембриони за PGD“, казва Сантяго Муне, д-р, основател и директор на Reprogenetics и основател на Recombine. „Този нов подход може да открие почти всички промени в генома и по този начин да премахне необходимостта от по-нататъшно генетично изследване по време на бременност или след раждането, като същевременно гарантира избора на най-здравия ембрион за трансфер на бъдещата майка.
Също така е научно потвърдено, че новият метод намалява процента на грешките със 100 пъти (в сравнение с предишните методи).
„Забележително е, че новите (De Novo) мутации могат да бъдат открити с такава висока чувствителност и изключително ниски нива на грешки при използване на малък брой ембрионални клетки“, казва Брок Питърс, д-р и водещ учен в изследването. „Разработеният метод е ефективен не само от медицинска гледна точка, но и от икономическа гледна точка и с нетърпение очакваме да продължим изследователската си работа в тази област.“
Новите мутации могат да доведат до сериозни вродени мозъчни нарушения като аутизъм, епилептична енцефалопатия, шизофрения и др. Тъй като тези мутации са уникални за конкретната сперма и яйцеклетка, участващи в създаването на ембриона, генетичният анализ на родителите не е в състояние да ги открие.
„До пет процента от новородените страдат от заболявания, причинени от генетичен дефект“, казва Алън Бъркли, доктор по медицина, професор, директор на катедрата по акушерство и гинекология в Центъра за плодовитост на университета в Ню Йорк. "Нашият подход е изчерпателен и има за цел да идентифицира напълно здрави ембриони. Това може значително да облекчи някои от емоционалните и физически стресови фактори на IVF, особено за двойки, изложени на риск от предаване на генетични заболявания."
Статията е преведена специално за програмата IVF School, базирана на материали
амниоцентеза -тест, който се използва за получаване на проба за анализ на гените и хромозомите на плода. Плодът е в матката, заобиколен от течност. Тази течност съдържа малко количество кожни клетки от нероденото бебе. Малко количество течност се изтегля с тънка игла през коремната стена (корема) на майката. Течността се изпраща в лаборатория за анализ. Вижте брошурата за амниоцентеза за повече информация.
Автозомно доминантно генетично заболяване- това е заболяване, за развитието на което човек трябва да наследи едно променено копие на гена (мутация) от един от родителите. При този вид наследяване болестта се предава на половината деца на семейна двойка от един от родителите, който е болен. И двата пола имат еднаква вероятност да бъдат засегнати. В семействата се наблюдава вертикално предаване на заболяването: от единия родител до половината от децата.
Автозомно рецесивна генетичназаболяване - Това е заболяване, при което човек трябва да наследи две променени копия на ген (мутации), по едно от всеки родител. При този вид наследство една четвърт от децата на семейна двойка са болни. Родителите са здрави, но са носители на болестта. Човек, който има само едно копие на променения ген, ще бъде здрав носител. Вижте книжката Рецесивно наследяване за повече информация.
автозомно -черта, чийто ген е разположен върху автозомите.
автозоми -Хората имат 23 двойки хромозоми. Двойките от 1 до 22 се наричат автозоми и изглеждат еднакво при мъжете и жените. Хромозомите от 23-та двойка се различават при мъжете и жените и се наричат полови хромозоми.
Биопсия на хорионни въси, BVP -процедура по време на бременност за събиране на клетки от плода за тестване на гените или хромозомите на нероденото дете за определени наследствени състояния. Малък брой клетки се вземат от развиващата се плацента и се изпращат в лаборатория за изследване. Вижте брошурата за биопсия на хориона за повече информация.
вагина -орган, който свързва матката с външната среда, родовия канал.
ген -информация, необходима на организма за живот, съхранявана в химическа форма (ДНК) върху хромозоми.
генетично -причинени от гени, свързани с гени.
Генетични изследвания -проучване, което може да помогне да се определи дали има промени в отделните гени или хромозоми. За повече информация вижте брошурата Какво е генетично изследване?
генетично заболяване -заболяване, причинено от аномалии в гените или хромозомите.
Изтриване -загуба на част от генетичния материал (ДНК); терминът може да се използва за обозначаване на загубата на част както от ген, така и от хромозома. Вижте брошурата за хромозомни разстройства за повече информация.
ДНК -химичното вещество, от което са съставени гените и което съдържа информацията, необходима на организма, за да живее.
Дублиране -анормално повторение на последователност от генетичен материал (ДНК) в ген или хромозома. Вижте брошурата за хромозомни разстройства за повече информация.
Измерване на дебелината на яката пространство (TVP) -Ултразвук на задната част на областта на шията на плода, която е пълна с течност в началото на бременността. Ако детето има вродено заболяване (като синдром на Даун), дебелината на нухалното пространство може да се промени.
Инверсия -промяна в последователността на гените на една хромозома. Вижте брошурата за хромозомни разстройства за повече информация.
Вмъкване -вмъкване на допълнителен генетичен материал (ДНК) в ген или хромозома. Вижте брошурата за хромозомни разстройства за повече информация.
кариотип -описание на структурата на хромозомите на индивида, включително броя на хромозомите, набора от полови хромозоми (XX или XY) и всякакви отклонения от нормалния набор.
клеткаЧовешкото тяло е изградено от милиони клетки, които служат като градивни елементи. Клетките на различни места в човешкото тяло изглеждат различно и изпълняват различни функции. Всяка клетка (с изключение на яйцеклетките при жените и сперматозоидите при мъжете) съдържа две копия на всеки ген.
Пръстенна хромозомае терминът, използван, когато краищата на хромозомата се съединяват, за да образуват пръстен. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Матка -част от тялото на жената, в която плодът расте по време на бременност.
Медицинско генетично консултиране- информационна и медицинска помощ на лица, загрижени за наличие на заболяване в семейството, вероятно от наследствен характер.
Мутация- промяна в ДНК последователността на определен ген. Тази промяна в последователността на гена води до факта, че информацията, съдържаща се в него, е нарушена и той не може да работи правилно. Това може да доведе до развитие на генетично заболяване.
Спонтанен аборт - стрпреждевременно прекъсване на бременността, преди детето да е в състояние да оцелее извън матката.
Небалансирана транслокация -транслокация, при която хромозомното пренареждане води до придобиване или загуба на определено количество хромозомен материал (ДНК) или едновременно до придобиване на допълнителен и загуба на част от оригиналния материал. Може да се появи при дете, чийто родител е носител на балансирана транслокация. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Носител на хромозомно пренареждане -лице, което има балансирана транслокация, при която количеството хромозомен материал не е намалено или увеличено, което обикновено не причинява здравословни проблеми.
превозвач -човек, който обикновено няма заболяване (в момента), но носи едно променено копие на ген. В случай на рецесивно заболяване носителят обикновено е здрав; при доминантно заболяване с късно начало, човекът ще се разболее по-късно.
Оплождане -сливането на яйцеклетка и сперма за създаване на първата клетка на бебето.
Плацента- орган, прилежащ към вътрешната стена на матката на бременна жена. Плодът получава хранителни вещества през плацентата. Плацентата расте от оплодено яйце, така че съдържа същите гени като плода.
Положителен резултат -резултат от теста, който показва, че изследваното лице има промяна (мутация) в ген.
полови хромозоми -Х хромозома и Y хромозома. Наборът от полови хромозоми определя дали индивидът е мъж или жена. Жените имат две X хромозоми, мъжете имат една X хромозома и една Y хромозома.
Прогнозно тестване -генетични изследвания, насочени към идентифициране на състояние, което може да се развие или ще се развие през живота. Когато генетично изследване е насочено към идентифициране на състояние, което почти неизбежно ще се развие в бъдеще, такова изследване се нарича пресимптоматичен.
Пренатална диагностика- изследване, проведено по време на бременност, за наличие или отсъствие на генетично заболяване при дете.
Реципрочна транслокация -транслокация, която се случва, когато два фрагмента се откъснат от две различни хромозоми и си сменят местата. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Робъртсонова транслокация -възниква, когато една хромозома е прикрепена към друга. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Балансирана транслокация - t ranlocation (хромозомно пренареждане), при което количеството хромозомен материал не се намалява или увеличава, а се премества от една хромозома в друга. Човек с балансирана транслокация обикновено не страда от това, но рискът от развитие на генетични заболявания при децата му се увеличава. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Състояние, свързано с пола- Вижте X-свързано наследяване.
сперматозоиди -полова клетка на бащата, приносът на бащата за формирането на клетката, от която ще се развие ново дете. Всеки сперматозоид съдържа 23 хромозоми, по една от всяка двойка бащини хромозоми. Сперматозоидът се слива с яйцеклетката, за да създаде първата клетка, от която се развива нероденото дете.
Преместване -пренареждане на хромозомния материал. Възниква, когато фрагмент от една хромозома се откъсне и се прикрепи към друго място. За повече информация вижте брошурата Хромозомни транслокации.
Ултразвуково изследване (ултразвук) -безболезнено изследване, при което се използват звукови вълни за създаване на образ на плод, растящ в матката на майката. Може да се извърши чрез преместване на главата на скенера по повърхността на коремната стена (корема) на майката или във влагалището.
хромозоми -филаментозни структури, видими под микроскоп, които съдържат гени. Обикновено човек има 46 хромозоми. Ние наследяваме един набор от 23 хромозоми от майка си, вторият набор от 23 хромозоми от баща си.
Х-свързана болест- генетично заболяване в резултат на мутация (промяна) в ген, разположен на Х хромозомата. Х-свързаните заболявания включват хемофилия, мускулна дистрофия на Дюшен, синдром на крехката Х и много други. Вижте брошурата X-свързано наследяване за повече информация.
XX- така обикновено се представя наборът от полови хромозоми на жената. Обикновено жената има две Х хромозоми. Всяка от Х хромозомите е наследена от един от родителите.
Х хромозома -Една от половите хромозоми. Жените обикновено имат две Х хромозоми. Мъжете обикновено имат една X хромозома и една Y хромозома.
Яйчник/яйчници- Органи в тялото на жената, които произвеждат яйцеклетки.
яйцеклетка -зародишната клетка на майката, която ще служи като основа за създаването на първата клетка на нероденото дете. Яйцето съдържа 23 хромозоми; по една от всяка двойка, която майката има. Яйцеклетката се слива със спермата, за да образува първата клетка на бебето.
De novo - сЛатинска фраза, означаваща "отново". Използва се за описване на промени в гени или хромозоми (мутации), които са новообразувани, т.е. никой от родителите на човек с de novo мутация няма тези промени.
XY- така обикновено се представя наборът от полови хромозоми на мъжа. Мъжките имат една X хромозома и една Y хромозома. Мъжете наследяват Х хромозомата от майка си и Y хромозомата от баща си.
Y хромозомаедна от половите хромозоми. Обикновено мъжете имат една Y хромозома и една X хромозома. Една жена обикновено има две Х хромозоми.
Три групи американски учени, независимо една от друга, успяха за първи път да установят връзка между мутациите в определени гени и вероятността дете да развие разстройства от аутистичния спектър, според The New York Times. Освен това изследователите откриха научно потвърждение на идентифицираната по-рано пряка връзка между възрастта на родителите, особено на бащите, и риска от развитие на аутизъм при потомството.
И трите групи се фокусираха върху рядка група генетични мутации, наречени "de novo". Тези мутации не се унаследяват, а се появяват по време на зачеването. Като генетичен материал са взети кръвни проби от членове на семейството, в които родителите не са били аутисти, а децата са развили различни разстройства от аутистичния спектър.
Първата група учени, водена от Матю У. Стейт, професор по генетика и детска психиатрия в Йейлския университет, чиято работа беше публикувана на 4 април в списание Nature, анализира наличието на de novo мутации при 200 души с диагноза аутизъм, чиито родители , братята и сестрите не са били аутисти. В резултат на това са открити две деца с една и съща мутация в един и същ ген, като нищо друго не ги свързва освен диагнозата.
"Това е като да ударите два пъти една и съща точка с стреличка върху мишена, когато играете на дартс. Има 99,9999 процента шанс откритата мутация да е свързана с аутизъм", цитира изданието Profesor State.
Екип, ръководен от Евън Е. Айхлер, професор по генетика във Вашингтонския университет, изследва кръвни проби от 209 семейства с деца с аутизъм и открива същата мутация в същия ген при едно дете. Освен това са идентифицирани две деца с аутизъм от различни семейства, които имат идентични „de novo“ мутации, но в различни гени. Такива съвпадения не са наблюдавани при субекти, които не са аутисти.
Трета група изследователи, водена от професор Марк Дж. Дейли от Харвардския университет, откри няколко случая на de novo мутации в същите три гена при деца с аутизъм. Поне една мутация от този тип присъства в генотипа на всеки човек, но, смята Дейли, средно аутистите имат значително повече от тях.
И трите групи изследователи също потвърдиха наблюдаваната преди това връзка между възрастта на родителите и аутизма при децата. Колкото по-възрастни са родителите, особено бащата, толкова по-висок е рискът от de novo мутации. След анализ на 51 мутации екипът, ръководен от професор Айхлер, установи, че този тип увреждане се среща четири пъти по-често в мъжката ДНК, отколкото при женската. И още повече, ако възрастта на мъжа надвишава 35 години. Така учените предполагат, че именно увреденият бащин генетичен материал, получен от потомството при зачеването, е източникът на онези мутации, които водят до развитието на аутистични разстройства.
Учените са съгласни, че търсенето на начини за предотвратяване на подобно развитие на събитията ще бъде дълго, изучаването на генетичната природа на аутизма тепърва започва. По-специално, екипите на Eichler и Daly откриха доказателства, че гените с de novo мутации участват в същите биологични процеси. "Но това е само върхът на айсберга - казва професор Айхлер. - Основното е, че всички се споразумяхме откъде да започнем."
Неврогенетика и генетика на наследствените заболявания
Диагностика на основните синдроми на микродупликация и микроделеция (тест код 01.02.05.300)
1p36 микроделеционен синдромпричинено от делеция (в 7% от случаите - транслокация) на късото рамо (p) на 1-ва хромозома (1p-монозомия). Тежестта на симптомите зависи от конкретния регион и вида на изтриването (терминални, интерстициални, сложни пренареждания). Клинично се проявява със забавяне на развитието, мускулна хипотония, краниофациални аномалии: прави вежди, дълбоко поставени очи, ретрузия на средната част на лицето, широк и вдлъбнат носов мост, удължен филтрум, заострена брадичка, голяма, дългосрочно заздравяваща фонтанела, микробрахицефалия , епикантус, обърнати ниско назад засадени ушни миди, брахи- и камптодактилия и скъсени долни крайници, възможни са конвулсивни припадъци. Други характеристики включват структурни аномалии на мозъка, вродени сърдечни дефекти, зрителни и очни нарушения, загуба на слуха, анормално развитие на скелета, вулвата и бъбреците.
Най-често мутацията настъпва de novo, но в редки случаи може да възникне, ако един от родителите има балансирано (скрито) пренареждане - транслокация, засягаща 1p36 региона. Носителите на балансирана транслокация нямат симптоми на заболяването, но има 50% риск от предаване на мутацията на следващото поколение. Поради това се препоръчва провеждането на молекулярно-генетично изследване на родителите на пациент с потвърден 1p36 микроделеционен синдром.
Генно изследване:
- TNFRSF4
GNB1
GABRD
Синдром на микроделеция 2p16.1-p15причинено от делеция на 16.1-15 участъци от късото рамо (p) на 2-ра хромозома. Изтриването на участък от хромозома може да улови до 12 известни гена. Клиничните характеристики включват забавено психомоторно и говорно развитие и краниофациални аномалии като телекантус, увисване на клепачите и външните ъгли на очите, тясна палпебрална цепнатина (антимонголоидна очна цепка), изпъкнал мост на носа, високо небце, удължен филтрум, извита Горна устна. Някои пациенти имат микроцефалия, хипоплазия на зрителния нерв, бъбречни малформации и хидронефроза, уголемени зърна, нисък ръст, кортикална дисплазия, камптодактилия и деформация на гълъбовото стъпало.
Във всички описани случаи, делецията е настъпила de novo и рискът от унаследяване на това заболяване при братя и сестри е равен на средния за популацията. Ако родителите имат балансирана транслокация или мозаицизъм на зародишната линия, рискът от заболяване при братя и сестри е по-висок в сравнение със средния популационен риск и следователно молекулярно-генетичен анализ се препоръчва за родители на дете със синдром на микроделеция 2p16.1-p15.
Генно изследване:
REL
PEX13
Синдром на микроделеция/микродупликация 2q23.1се причинява от загуба (делеция) или дублиране (дупликация) на областта на дългата ръка (q) на 2-ра хромозома в позиция 23.1, в критичната област на която се намира генът MBD5 или някои от неговите екзони (интерстициални делеции ~ 5 % от случаите). Възможен е и хетерозиготен вариант на патогенната последователност на гена MBD5 (~5%). Този ген е чувствителен към дозата, така че намаляването (делеция) или увеличаването (дупликация) на дозата на гена води до развитие на синдрома на микроделеция/микродупликация 2q23.1.
Това заболяване се характеризира с общо забавяне на развитието, тежки нарушения на говора (повечето пациенти не могат да говорят или говорят отделни думи, кратки фрази или изречения), гърчове, чийто дебют настъпва на възраст от две години; нарушения на съня, проявени като прекомерна сънливост през деня и девиантно поведение, включително аутистично поведение, самонанесена телесна повреда и агресивно поведение. Други клинични характеристики включват микроцефалия, широка уста, обърната нагоре горна устна, изпъкнали резци, увиснали ъгли на устата, макроглосия и аномалии на ухото.
Делецията и дублирането се случват de novo, но е описано автозомно доминантно родителско унаследяване, което може да бъде свързано с намалена пенетрантност. В тази връзка се препоръчва генетична диагностика и на двамата родители, за да се изчисли рискът от заболяване при братя и сестри.
Проучванегени:
MBD5
2q23.1 делеция, съдържаща гена MBD5 или част от него (~90% от пациентите)
Интерстициална делеция, съдържаща един или повече екзони на гена MBD5 (~5%)
Хетерозиготен вариант на патогенната последователност на гена MBD5 (~5%)
SATB2 - асоцииран синдромпричинени от аномалии в работата на гена SATB2, локализиран в дългото рамо (q) на 2-ра хромозома в позиция 32-33, поради делеция, дублиране, транслокация или точкови мутации. SATB2 генът кодира едноименния протеин, участващ в нормалното развитие на нервната и скелетната система, включително лицевите структури. Основните симптоми включват тежки говорни нарушения, аномалии в развитието на небцето, костите и мозъка и поведенчески разстройства. Началото на заболяването настъпва на 2-годишна възраст.
Мутацията възниква de novo и се наследява по автозомно доминантен начин. Ако родителите имат балансирана транслокация или мозаицизъм на зародишната линия, рискът от заболяване при братята и сестрите е по-висок спрямо средния популационен риск и следователно молекулярно-генетичен анализ се препоръчва за родители на дете със синдром, свързан със SATB2.
Генно изследване:
- SATB2
Големи делеции, вътрешногенни делеции и дублирания и пренареждания, включващи SATB2, точкови мутации.
Синдром на микроделеция/микродупликация 3q29причинено от делеция или дублиране на 29-ия регион на дългото рамо (q) на 3-та хромозома. Пациентите с микродупликация се характеризират със забавяне на развитието, микроцефалия и офталмологични нарушения, аномалии в развитието на сърцето; мускулна хипотоничност, забавено развитие на говора, краниосиностоза, високо "готско" небце, дентоалвеоларни аномалии, кондуктивна загуба на слуха, аномалии на опорно-двигателния апарат; припадъци. Често много носители на това дублиране нямат тежки симптоми, което е свързано с намалена пенетрантност.
Мутацията може да се появи de novo или може да бъде наследена от асимптоматичен родител, който има пренареждане.
Синдромът на микроделеция 3q29 се проявява клинично чрез изоставане в ключови етапи от развитието на детето (седене, ходене, говор), чести отити на средното ухо и респираторни инфекции, микроцефалия. Някои бебета се раждат с цепнатина на устната или небцето и евентуално със сърдечни дефекти. С възрастта е възможно развитие на поведенчески и психични разстройства. Клиничната картина е силно променлива и някои хора с делеция на 3q29 може да са асимптоматични или изобщо да не осъзнават заболяването.
Мутацията възниква de novo, но ако родителите имат заболяването в неизразена степен, предаването на мутацията става по автозомно доминантен начин.
Генно изследване:
- DLG1, но пенетранцията не е 100%.
Синдром на Wolff-Hirshhornвъзниква поради делеция или небалансирана транслокация на теломерната област на късото рамо (p) на 4-та хромозома в позиция 16 (4p16). Рядко пациентите имат така наречената "пръстенна хромозома 4", която може да възникне, ако делецията се случи в двата края на хромозомата и последните са се слели и образуват пръстенна структура. Размерът на изтриването може да варира, което вероятно е свързано с тежестта на симптомите.
Заболяването се характеризира с типични краниофациални аномалии, включително анормално развитие на черепа под формата на т. нар. „гръцки воин шлем” (широк мост на носа, сливащ се с челната част на черепа), микроцефалия, висока предна линия на косата с изпъкнала глабела, широко поставени очи (хипертелоризъм), епикантус, повдигнати извити вежди, скъсен филтрум, увиснали ъгли на устата, микрогнатия (недоразвитие на горната челюст), недостатъчно развитие на ушните миди или образуване на преаурикуларни израстъци. Всички пациенти имат пренатален дефицит в растежа, последван от забавено постнатално развитие и мускулна хипотония, съчетано с тяхното недоразвитие. Има и изоставане в цялостното развитие на различна степен на тежест, конвулсивни припадъци. Други симптоми включват аномалии в развитието на скелета, вродени сърдечни дефекти, глухота (в повечето случаи проводими, аномалии в развитието на урогениталния тракт, структурни аномалии на мозъка).
В 85-90% от случаите мутацията се появява de novo в гаметите или в началото на развитието. В други случаи родителите са носители на балансирана транслокация, което води до образуване на небалансирана транслокация в потомството, което включва както делеция на част от 4-та хромозома (монозомия).
Рискът от заболяване при братя и сестри зависи от това дали делецията е възникнала de novo (риск от заболяване, равен на средния риск за популацията) или в резултат на небалансирана транслокация (риск от заболяване над средния за популацията).
Генно изследване:
LETM1
WHSC1(NSD2)
синдром на плачещата коткапричинено от делеция на късото рамо (p) на 5-та хромозома. Основните клинични прояви включват високочестотен монотонен плач, микроцефалия, широк нос, епикантус, микрогнатия, изменена дерматоглифика, както и тежки психомоторни нарушения и умствена изостаналост. Рядко са възможни аномалии в развитието на сърцето, бъбреците, наличие на преаурикуларни израстъци, синдактилия, хипоспадия и крипторхизъм. Клиничните симптоми зависят от размера на изтриването и могат да варират значително.
В повечето случаи делецията се случва de novo, тоест вероятността от развитие на заболяването при братя и сестри е равна на средния популационен риск. В 10% от случаите обаче това състояние се наследява от родител, носещ балансирано пренареждане, което води до образуване на небалансирано пренареждане с делеция в потомството. За да се определи вероятността от развитие на заболяването при братя и сестри, се препоръчва молекулярно-генетично изследване на двамата родители.
За откриване на тази мутация се използват тестове за гените TERT и SEMA5A. Чувствителността на диагностичните тестове е 90-95%, което се дължи на невъзможността за откриване на интерстициални делеции.
Генно изследване:
- TERT
SEMA5A
Синдром на Сотоспричинено от делеция на сегмента на дългата ръка на 5-та хромозома (5q35) или от хетерозиготна мутация в гена NSD1.
Синдромът на Сотос се характеризира с три основни клинични прояви: специфичен вид (широко изпъкнало чело, рядка линия на косата в предно-слепоочната част на главата, антимонголоидна очна цепка, руж, удължено заострено лице, остра брадичка), свръхрастеж (височина и /или обиколка на главата над два пъти нормата), затруднения в ученето (ранно забавяне на развитието, умерено и тежко умствено увреждане). Други симптоми включват поведенчески нарушения, ранна осификация, сърдечни дефекти, аномалии на черепа и бъбреците, повишена гъвкавост на ставите, плоскостъпие, сколиоза, неонатална жълтеница, мускулна хипотония, гърчове.
Най-често мутацията възниква de novo по време на образуването на гамети. Обикновено пациентите нямат фамилна анамнеза за това заболяване.
В 5% от случаите родителят на пробанда е носител на патогенната мутация и тъй като заболяването се унаследява по автозомно доминантен начин, рискът от развитие на синдром на Сотос при братя и сестри е 50%. Препоръчва се молекулярно генетично изследване на родителите.
Генно изследване:
- NSD1
Синдром на Уилямс-Бойрен(7q11.23 синдром на дупликация) възниква поради дублиране на дългото рамо на 7-та хромозома. Този регион е критичен и включва 26-28 гена, по-специално гена ELN, чието дублиране вероятно е свързано с аортна дилатация, която се появява при този синдром. В допълнение, заболяването се характеризира с увреждане на сърдечно-съдовата система (еластинова артериопатия, периферна белодробна стеноза, надклапна аортна стеноза, хипертония), характерен външен вид, дисплазия на съединителната тъкан, неврологични нарушения (мускулна хипотония, неволеви движения, нарушения на походката и стойката), нарушения на говора (детска речева апраксия, дизартрия, фонологични нарушения), поведенчески разстройства (тревожно разстройство, агресивно поведение, селективен мутизъм, разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, нарушения от аутистичния спектър), умствена изостаналост, ендокринни нарушения (хиперкалциемия, хиперкалциурия, ранен хипотиреоидизъм, ). Приблизително 30% от пациентите имат една или повече малформации. Недохранването често води до недостатъчно наддаване на тегло в ранна детска възраст. Поради мускулна хипотония и прекомерна разтегливост на ставите, нормалните етапи от развитието на детето могат да бъдат забавени.
Дублирането се случва de novo и най-често се случва по време на образуването на гамети. Обикновено пациентите нямат фамилна анамнеза за това заболяване. В една четвърт от случаите детето наследява хромозома с дублирана област от родител, който е изтрил симптомите. Заболяването се унаследява по автозомно доминантен начин. Рискът от предаване на болестта на потомство от родител, носител на хромозома с дублиране, е 50%. Препоръчва се молекулярно-генетичен анализ за родителско дублиране.
Генно изследване:
- ELN
Синдром на Лангер-Гидион (трихоринофалангеален синдромIIтип) (0,2-1:100 000)
Синдромът на Langer-Gidion (трихоринофалангеален синдром тип II) се причинява от делеция на областта 24.11-24.13 на дългото рамо на 8-та хромозома, чийто размер определя тежестта на клиничните прояви. Заболяването се характеризира с особености на развитието на ектодермата (малка рядка депигментирана и бавно растяща коса, ониходистрофия, микромастия), както и деформация на скелета (нисък ръст, скъсяване на краката, брахидактилия с улнарно или радиално отклонение на пръстите, ранни прояви на тазобедрена дисплазия), множество остеохондроми (първоначално се откриват в областта на лопатката и близо до лакътните и коленните стави от 1 месец до 6-годишна възраст) и висок риск от лека до умерена умствена изостаналост.
Делецията се случва de novo и най-често се случва по време на образуването на гамети. Обикновено пациентите нямат фамилна анамнеза за това заболяване. В някои случаи детето наследява хромозома с изтрита област от родител, който е изтрил симптомите. Заболяването се унаследява по автозомно доминантен начин. Рискът от предаване на болестта на потомство от родител, носител на хромозома с дублиране, е 50%. Препоръчва се молекулярно-генетичен анализ за наличие на делеция при родителите.
Генно изследване:
- TRPS1
EXT1
Синдром 9q22.3 микроделециипричинено от делеция на регион 22.3 на дългото рамо на 9-та хромозома. Този регион включва гена PTCH1, мутация в която води до развитие на синдрома на Горлин (синдром на невоиден базално-клетъчен карцином), така че клиничните прояви на тези заболявания са сходни. Възможни са също забавяне на развитието и/или умствени увреждания, метопична краниосиностоза, обструктивна хидроцефалия, пре- и постнатална макрозомия, гърчове. Пациентите със синдром на микроделеция 9q22.3 са изложени на висок риск от тумор на Wilms (нефробластом). Типичните прояви на синдрома на Горлин включват: калцификация на полумесеца на мозъка на възраст от 20 години, базално-клетъчен карцином, одонтогенни кератоцисти, точковидни вдлъбнатини по дланите и стъпалата; пациентите с този синдром имат повишен риск от медулобластома, както и от фиброми на сърцето и яйчниците. Симптомите на синдрома на микроделеция 9q22.3 са силно променливи и зависят от размера на микроделецията, която може да бъде до 270 гена.
Тази мутация може да бъде наследена (в този случай родителите са носители на балансирано (скрито) пренареждане - транслокация, засягаща 9q22.3) или да се появи de novo. Ако родителите имат балансирана транслокация, рискът от заболяване при братя и сестри е по-висок в сравнение със средния популационен риск и следователно се препоръчва молекулярно-генетичен анализ за родители на дете със синдром на микроделеция 9q22.3.
Заболяването се предава по автозомно доминантен начин и рискът от предаване на мутацията от родител, носещ делеция 9q22.3, на потомство е 50%.
Генно изследване:
- FANCC
PTCH1
Синдром на ДиДжордж / Велокардиофациален синдромвъзниква поради делеция на регион 11.2 на дългото рамо на 22-ра хромозома или регион 14 на късото рамо на хромозома 10. Клинично се характеризира с вродени сърдечни дефекти (тетралогия на Фало, атрезия на аортната дъга, дефект на вентрикуларната преграда, общ артериален ствол); дефекти на небцето (по-специално, вело-фарингеална недостатъчност, вродена цепнатина на небцето и една от нейните форми - субмукозна (скрита) цепка на небцето, цепка на увула (увула)) и характерни черти на лицето (тази особеност присъства при повечето пациенти от Северна Европа). Освен това има аплазия на тимуса, водеща до имунодефицит, и аплазия на паращитовидните жлези, водеща до хипокалцемия, както и нарушения на храненето и преглъщането, запек (в някои случаи може да се комбинира с аномалии в развитието на стомашно-чревния тракт, като малротация, атрезия на ануса, болест на Hirschsprung), аномалии в развитието на бъбреците, загуба на слуха (проводникова и невросензорна), ларинготрахеоезофагеални аномалии, липса на растежен хормон (соматотропен хормон), автоимунни заболявания, гърчове (идиопата). с хипокалциемия), аномалии в развитието на централната нервна система (фиксиран синдром на гръбначния мозък) и скелета (сколиоза, косостъпие, полидактилия, краниосиностоза), офталмологични нарушения (страбизъм, заден ембриотоксон, ангиопатия, аморетика на ретината, енаклеофталокорнеална анестезия хипоплазия, злокачествени заболявания (рядко).
Типично забавяне на развитието (по-специално, забавено развитие на речта), умствени увреждания, затруднения в ученето (все пак има значителен превес на невербалната интелигентност над вербалната). Аутизъм и разстройства от аутистичния спектър се срещат при 20% от педиатричните пациенти, психични заболявания (особено шизофрения) при 25% от възрастните. Чести са разстройство с дефицит на вниманието, тревожно разстройство, персеверация, нарушена социализация.
В 90% от случаите делецията настъпва de novo и най-често това се случва по време на образуването на гамети. Обикновено пациентите нямат фамилна анамнеза за това заболяване. В 10% от случаите детето наследява хромозома с изтрита област от родител, при когото заболяването може да остане клинично неизразено. Заболяването се унаследява по автозомно доминантен начин. Рискът от предаване на болестта на потомство от родител, носител на хромозома с делеция, е 50%. Препоръчва се молекулярно-генетичен анализ за наличие на делеция при родителите.
Генно изследване:
- CLDN5 Регион AB
GP1BB Регион AB
SNAP29 Регионален компактдиск
PPIL2; дистален 22q11
RTDR1; дистален 22q11
GATA3
Със синдрома Синдром на Prader-Willi и Angelmanсъщият локус на дългото рамо на 15-та хромозома (15q11.2-13) е увреден, но клиничните прояви на тези заболявания се различават значително, което е свързано с различни механизми на тяхното възникване и участието на феномена на геномен импринт в тяхното развитие (феномен, при който активността на различните гени варира в зависимост от родителския им произход). Трябва да се отбележи, че гените, мутирали при тези заболявания (критичната област на Prader-Willi) обикновено „работят“ само върху бащината (гени SRPN) или майчината хромозома (ген UBEA3), докато те са метилирани върху майчината или бащината хромозома. и следователно деактивиран.
Има няколко причини за синдрома на Prader-Willi: изтриване на част от 15-та хромозома, наследена от бащата (70% от случаите), унипарентална (унипарентална) дисомия, при която и двете 15-ти хромозоми са от майчина произход (съответно и двете копия от генетичния материал са метилирани и не се експресират) (28% от случаите). В по-малко от 1% от случаите заболяването се дължи на мутация в импринтиращия център на бащината хромозома. Възможно е също така небалансирана транслокация на този регион и епимутация, причинена от невъзможността за деметилиране на майчината хромозома на бащата по време на сперматогенезата.
Причините за развитието на синдрома на Ангелман са: делеция на областта Prader-Willi / Angelman, локализирана на 15-та хромозома, наследена от майката; мутация на гена UBEA3, локализиран на 15-та хромозома, наследена от майката (този ген е отпечатан върху бащината хромозома), бащинска униродителска дисомия или дефект на отпечатване.
Синдромът на Prader-Willi се характеризира с мускулна хипотония, нарушения в храненето в ранна детска възраст, склонност към преяждане в ранна детска възраст и постепенно развитие на морбидно затлъстяване. Има забавяне на нормалните етапи на речево и двигателно развитие. До известна степен всички пациенти имат когнитивно увреждане. Специфичен поведенчески фенотип се проявява под формата на истерия (темпертантрум), упоритост, манипулативно поведение, обсесивно-компулсивни разстройства. Пациентите и от двата пола се характеризират с хипогонадизъм, който се проявява под формата на хипоплазия на гениталните органи, непълноценност на пубертета и безплодие. При липса на лечение със соматотропен хормон е характерен нисък растеж. Други външни прояви включват страбизъм, сколиоза.
Синдромът на Ангелман се характеризира с тежко забавяне на развитието и умствена недостатъчност, нарушение на говора, атактична походка и/или тремор на крайниците, както и уникален модел на поведение (често смях, усмивка, възбудимост), който не се открива до първата година от живота . Забавянето в развитието обикновено се открива през първите шест месеца от живота. Често правилната диагноза може да бъде поставена само след няколко години. Характерни са също микроцефалията и гърчовете.
Рискът от развитие на синдром на Prader-Willi при братя и сестри е различен и зависи от механизма на развитие на генетично пренареждане: при интерстициална делеция, еднородителска дисомия и епимутация на майката рискът е<1%; при несбалансированной транслокации или интерстициальной делецией в центре импринтинга он может достигать 50%, а при материнской унипарентеральной дисомии с транслокацией-100%. В связи с этим рекомендовано проведение молеулярно-генетического тестирования у родителей.
При синдрома на Ангелман хромозомните пренареждания най-често се появяват de novo по време на гаметогенезата. Рискът от развитие на заболяването при братя и сестри зависи от причината, която е причинила мутацията в пробанда: в случай на делеция, бащинска униродителска дисомия или дефект на отпечатването, рискът е<1%; при несбалансированной транслокации, интерстициальной делеции центра импринтинга, мутации в гене UBEA3 риск может достигать 50%; при отцовской унипарентеральной дисомии с транслокацией риск достигает 100%.
Генно изследване:
- SNRPN
UBE3A
15q синдром на дупликацияпричинено от дублиране на областта 15q11.2-q13.1 (т.нар. критична област на Prader-Willi/Angelmann), разположена в дългото рамо на 15-та хромозома. В 80% от случаите има 4 копия на критичния регион (тетразомия 15q11.2-q13.1 или idic(15)), в останалите случаи има интерстициално дублиране, при което има 3 копия на критичния регион ( тризомия 15q11.2-q13.1). Обикновено тежестта на симптомите е намалена при пациенти с тризомия.
Синдромът се проявява със забавяне в езиковото развитие и двигателните умения като ходене и седене, хипотония, гърчове, нисък ръст. Отличителни черти са много фини черти на лицето, но може да има епикантални гънки (кожни гънки във вътрешните ъгли на едното или двете очи), широко чело, сплескан нос, нос с копчета и високо извито небце. Много пациенти проявяват прояви на разстройства от аутистичния спектър, като нарушена комуникация и социални взаимодействия, обсесивни интереси, нарушени цикли на съня (и намалена нужда от сън) и повтарящо се и стереотипно поведение. Освен това често има висок праг на болка. Ако речта е развита, тогава обикновено се наблюдава ехолалия. Пациентите може да не могат да ходят или да говорят.
Всички известни случаи на тетразомия са възникнали de novo. При тризомията 85% от случаите се появяват de novo, а в 15% мутацията се унаследява по автозомно доминантен начин (ако мутацията е представена от интерстициална делеция) и рискът от заболяването при братя и сестри е 50%. В тази връзка се препоръчва генетично изследване на родителите.
Генетични маркери:
- SNRPN
UBE3A
15q24 делеционен синдром (синдром на Witteveen-Kohl) (3:10,000-4:10,000) характеризиращ се с глобално забавяне на развитието, леко до тежко умствено изоставане, лицеви дисморфизми: висока линия на косата, дълбоко поставени очи, триъгълна форма на лицето. Освен това могат да се наблюдават вродени малформации на ръцете и краката, очите, гениталиите, нестабилност на ставите, забавяне на растежа. По-рядко срещани признаци са епилептични припадъци, кондуктивна и сензорна загуба на слуха, хипоспадия и/или микропения.
Генетични маркери:
- SEMA7A
CYP1A1
Синдром на Рубинщайн-Тайбисе причинява от мутация или заличаване на участък от късото рамо на 16-та хромозома, съдържащ гена CREBBP, който регулира растежа и деленето на клетките и е необходим за нормалното развитие на плода. В 3-8% от случаите заболяването се причинява от мутация в гена EP300.
Характеризира се с отличителни черти на лицето при пациентите (сводести вежди, наклонени надолу палпебрални фисури, ниска преграда на носното преддверие, гримасна усмивка, високо небце), широки и често ъгловати пръсти на ръцете и краката, нисък ръст и наличие на умствена изостаналост (умерена до тежка). Пренаталното развитие обикновено е нормално, но височината, теглото и центилите на обиколката на главата намаляват бързо през първите месеци от живота. Затлъстяването може да се появи в детството или юношеството. Стойностите на IQ варират от 25-79 точки. Други прояви, които се срещат, могат да бъдат: колобома, катаракта, вродено сърдечно заболяване, бъбречна патология и крипторхизъм.
Мутацията или делецията при това заболяване се случва de novo. Въпреки това, поради наличието на случаи на автозомно доминантно предаване на заболяването от родители с неизразени симптоми (свързани със соматичен мозаицизъм) и носещи мутация в гена CREBBP (миссенс мутация, делеция), се препоръчва генетично изследване на родителите. Рискът от развитие на заболяването при братя и сестри в този случай е 50%.
Генетични маркери:
CREBBP
LIS 1-асоциирана лисенцефалия (синдром на Miller-Dieker)/изолирана лисенцефалия/синдром на двойна кора (11,7 до 40 на милион раждания). Лисенцефалията и синдромът на двойната кора са кортикални малформации, причинени от недостатъчна невронна миграция по време на ембриогенезата. Лисенцефалията се характеризира с нарушение на развитието на извивките на мозъка - агирия и пахигирия. Синдром на двоен кортекспринадлежи към групата на хетеротопиите на сивото вещество. С тази нозология сивото вещество се локализира директно под мозъчната кора и се отделя от нея с тънка зона от нормално бяло вещество. Синдром на Милър-Дикерхарактеризиращ се с лисенцефалия, краниофациални скелетни аномалии и тежки неврологични аномалии. Изолирана лисенцефалияхарактеризиращ се с лисенцефалия и нейните преки последици: забавяне на развитието, умствена недостатъчност и припадъци.
Генетични маркери:
PAFAH1B1 (LIS1)
Синдром на Smith-Magenis (синдром на делеция17 стр11.2) (1:15,000) характеризиращ се с краниофациални аномалии, които прогресират с възрастта, забавяне на развитието, когнитивни нарушения и поведенчески аномалии. Бебетата изпитват проблеми с храненето, забавяне на растежа, хипотония, хипорефлексия, продължителна сънливост и нужда от събуждане на бебето за хранене и генерална летаргия. Повечето пациенти имат умствена изостаналост. Поведенческият модел, включително значително нарушение на съня, стереотипност и автотравматично поведение, обикновено не се открива до 18-месечна възраст. Поведенческите разстройства обикновено се проявяват с невнимание, разсеяност, хиперактивност, импулсивност, чести избухвания, търсене на внимание, бунтарство, агресия, трудности с тоалетната и самонараняващо поведение.
При хора със синдром на дупликация 17p11.2 (синдром на Потоцки-Лупски)често има хипотония, недохранване и намаляване на скоростта на развитие в кърмаческа възраст. Страдат и от смущения в развитието на двигателните и умствените способности. В допълнение, поведенческите модели при много пациенти са представени от спектър от аутистични разстройства. В повечето случаи синдромът на Потоцки-Лупски се развива спорадично, но понякога може да бъде наследен.
Генетични маркери:
RAI1
DRC3
LLGL1
Неврофиброматоза тип 1, причинено от делецията на гена NF1, възниква поради делецията на дългото рамо на 17-та хромозома (17q11.2), която съдържа гена NF1, който кодира протеина неврофибромин, съдържащ се в олигодендроцитите и потиска туморната активност.
Клинично се характеризира с множество café-au-lait макули, аксиларна и слабинска пигментация, множество кожни неврофиброми и възли на Лиш по ириса. Затруднения в обучението се срещат при най-малко 50% от пациентите с неврофиброматоза тип 1. По-рядко проявени са плексиформни неврофиброми, глиоми на зрителния нерв и други области на централната нервна система, злокачествени тумори на обвивките на периферните нерви, сколиоза, тибиална дисплазия и васкулопатия. Пациентите с делеция на NF1 гена често имат по-тежък фенотип на заболяването.
Заболяването се унаследява по автозомно доминантен начин. Съществува риск от 50% предаване на мутационната алея на следващото поколение.
Генетични маркери:
NF1
СиндромKANSL1 свързана умствена изостаналост (1:16 000)характеризиращ се с неонатална/детска хипотония, дисморфизъм, вродени малформации и характерни поведенчески прояви. Всички пациенти имат психомоторно изоставане в развитието и умствено изоставане с лека или умерена тежест от ранна детска възраст. Други прояви са гърчове (55%), вродени сърдечни дефекти (39%), бъбречни и урологични аномалии (37%) и крипторхизъм (71% от мъжете).
Дублиране 17q21.31. Реципрочно дублиране се открива при пациенти с тежко психомоторно изоставане, микроцефалия, лицеви дисморфизми, анормални пръсти и хирзутизъм.
Генетични маркери:
КАРТА
KANSL1
Синдром на Фелан-Макдермидпричинено от делеция (терминална или интерстициална) или небалансирана транслокация на сегмента на дългата ръка на 22-ра хромозома (22q13.3), която включва критичната област (съдържа гените SHANK3, ACR, RABL2B).
Характеризира се с неонатална хипотония, умерено или тежко забавяне на развитието, нарушено говорно развитие. Други прояви на заболяването са големи ръце, дисплазия на ноктите на краката и намалено изпотяване, което може да доведе до хипертермия. Друго поведение, което повече от 80 процента от децата проявяват, е дъвчене/лизане на неядливи предмети. Освен това има намален праг на болка и аутистични прояви.
В половината от случаите мутацията възниква de novo по време на гаметогенезата (по-често - сперматогенеза). В други случаи се получава мутация (небалансирана транслокация) поради трансфера на генетичен материал от родител, носещ балансирана транслокация. В същото време рискът от развитие на заболяването при братя и сестри се увеличава значително, във връзка с което е показано генетично изследване на родителите.
.Генетични маркери:
ДЖОНАЛ 3
RABL2B
Синдром на генно дублиранеMECP2 - тежко неврологично разстройство, характеризиращо се с инфантилна хипотония, психомоторна и умствена изостаналост, прогресивна спастичност, повтарящи се респираторни заболявания (при приблизително 75% от пациентите) и конвулсивни гърчове (при приблизително 50% от случаите). Синдромът на удвояване на MECP2 има 100% пенетрантност при мъжете. При жени с дублиране на гена MECP2 се наблюдават симптоми със съпътстващи Х хромозомни аномалии, които предотвратяват инактивирането на дублираното място. Генерализираните тонично-клонични гърчове са най-чести. Една трета от пациентите мъже не могат да се движат самостоятелно. Близо 50% от пациентите от мъжки пол умират преди 25-годишна възраст от усложнения от повтарящи се инфекции и/или влошаване на неврологичния статус. В допълнение към основните прояви се наблюдават аутистични поведенчески черти и стомашно-чревна дисфункция.
Генетични маркери:
MECP2
Шизофренията е едно от най-мистериозните и сложни заболявания и то в много отношения. Трудно е да се диагностицира - все още няма консенсус дали това заболяване е едно или много подобни едно на друго. Трудно се лекува – сега има само лекарства, които потискат т.нар. положителни симптоми (като делириум), но те не помагат да се върне човекът към пълноценен живот. Шизофренията е трудна за изследване – никое друго животно освен хората не страда от нея, така че почти няма модели за нейното изследване. Шизофренията е много трудна за разбиране от генетична и еволюционна гледна точка – тя е пълна с противоречия, които биолозите все още не могат да разрешат. Добрата новина обаче е, че през последните години нещата най-накрая сякаш тръгнаха от земята. Вече говорихме за историята на откриването на шизофренията и първите резултати от нейното изследване чрез неврофизиологични методи. Този път ще говорим за това как учените търсят генетичните причини за заболяването.
Значението на тази работа дори не е в това, че почти всеки стотен човек на планетата страда от шизофрения, а напредъкът в тази област би трябвало поне радикално да опрости диагнозата, дори ако добро лекарство не може да бъде създадено веднага. Значението на генетичните изследвания се крие във факта, че те вече променят нашето разбиране за основните механизми на наследяване на сложни черти. Ако учените успеят да разберат как такова сложно заболяване като шизофренията може да се „скрие“ в нашата ДНК, това ще означава радикален пробив в разбирането на организацията на генома. И значението на подобна работа ще надхвърли далеч отвъд клиничната психиатрия.
Първо, някои сурови факти. Шизофренията е тежко, хронично, инвалидизиращо психично заболяване, което обикновено засяга хората в ранна възраст. Засяга около 50 милиона души по света (малко по-малко от 1% от населението). Заболяването е придружено от апатия, липса на воля, често халюцинации, делириум, дезорганизация на мисленето и речта, двигателни нарушения. Симптомите обикновено причиняват социална изолация и намалена производителност. Повишеният риск от самоубийство при пациенти с шизофрения, както и придружаващи соматични заболявания, води до факта, че общата им продължителност на живота се намалява с 10-15 години. Освен това пациентите с шизофрения имат по-малко деца: мъжете имат средно 75 процента, жените - 50 процента.
Последният половин век беше време на бърз напредък в много области на медицината, но този напредък почти не повлия на превенцията и лечението на шизофренията. Не на последно място, това се дължи на факта, че все още нямаме ясна представа за нарушаването на кои биологични процеси е причината за развитието на заболяването. Тази липса на разбиране означава, че след въвеждането на първото антипсихотично лекарство хлорпромазин (търговско наименование: Aminazine) на пазара преди повече от 60 години, не е имало качествена промяна в лечението на заболяването. Всички одобрени понастоящем антипсихотици за лечение на шизофрения (както типични, включително хлорпромазин, така и атипични) имат един и същ основен механизъм на действие: намаляват активността на допаминовите рецептори, което елиминира халюцинациите и заблудите, но, за съжаление, има малък ефект върху негативните симптоми като апатия, липса на воля, мисловни разстройства и др. Дори не споменаваме странични ефекти. Често срещано разочарование в изследванията на шизофренията е, че фармацевтичните компании отдавна намаляват финансирането за антипсихотици, въпреки че общият брой на клиничните проучвания продължава да нараства. Надеждата за изясняване на причините за шизофренията обаче дойде от доста неочаквана посока - тя е свързана с безпрецедентен напредък в молекулярната генетика.
Колективна отговорност
Още първите изследователи на шизофренията забелязаха, че рискът от разболяване е тясно свързан с наличието на болни роднини. Опитите за установяване на механизма на унаследяване на шизофренията са направени почти веднага след преоткриването на законите на Мендел, в самото начало на 20 век. Въпреки това, за разлика от много други заболявания, шизофренията не искаше да се впише в рамките на прости менделски модели. Въпреки високата наследственост, не беше възможно да се свърже с един или повече гени, следователно до средата на века така наречените "синтези" започнаха да стават все по-популярни. психогенни теории за развитие на болестта. В съгласие с психоанализата, която беше изключително популярна до средата на века, тези теории обясняваха очевидната наследственост на шизофренията не с генетиката, а с характеристиките на възпитанието и нездравословната атмосфера в семейството. Имаше дори такова нещо като „шизофреногенни родители“.
Тази теория обаче, въпреки популярността си, не продължи дълго. Последната точка на въпроса дали шизофренията е наследствено заболяване беше поставена от психогенетични изследвания, проведени още през 60-70-те години. Това бяха предимно изследвания на близнаци, както и проучвания на осиновени деца. Същността на изследванията с близнаци е да се сравнят вероятностите за проява на някакъв признак - в този случай развитието на болестта - при еднояйчни и еднояйчни близнаци. Тъй като разликата в ефекта на околната среда върху близнаците не зависи от това дали те са еднояйчни или братски, разликите в тези вероятности трябва да идват главно от факта, че еднояйчните близнаци са генетично идентични, докато еднояйчните близнаци имат средно само половината общите варианти на гени.
При шизофренията се оказа, че съгласуваността на еднояйчните близнаци е повече от 3 пъти по-висока от съгласуваността на еднояйчните близнаци: за първия е приблизително 50 процента, а за втория - по-малко от 15 процента. Тези думи трябва да се разбират по следния начин: ако имате идентичен брат близнак, страдащ от шизофрения, тогава вие сами ще се разболеете с вероятност от 50 процента. Ако вие и вашият брат сте братски близнаци, тогава рискът да се разболеете е не повече от 15 процента. Теоретичните изчисления, които допълнително отчитат разпространението на шизофренията сред населението, оценяват приноса на наследствеността към развитието на заболяването на ниво от 70-80 процента. За сравнение, височината и индексът на телесна маса се наследяват по почти същия начин - черти, които винаги са се смятали за тясно свързани с генетиката. Между другото, както се оказа по-късно, същата висока наследственост е характерна и за три от другите четири основни психични заболявания: разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, биполярно разстройство и аутизъм.
Резултатите от проучвания с близнаци са напълно потвърдени при изследване на деца, родени от пациенти с шизофрения и осиновени в ранна детска възраст от здрави осиновители. Оказа се, че при тях рискът от развитие на шизофрения не е намален в сравнение с децата, отглеждани от техните шизофренични родители, което ясно показва ключовата роля на гените в етиологията.
И тук стигаме до една от най-загадъчните черти на шизофренията. Факт е, че ако е толкова силно наследен и в същото време има много негативен ефект върху фитнеса на носителя (припомнете си, че пациентите с шизофрения оставят поне наполовина по-малко потомство от здравите хора), тогава как успява да остават в населението поне за ? Това противоречие, около което в много отношения се води основната борба между различните теории, е наречено "еволюционен парадокс на шизофренията"
Доскоро за учените беше напълно неясно какви специфични особености на генома на пациентите с шизофрения предопределят развитието на болестта. В продължение на десетилетия се води разгорещен дебат не дори за това кои гени се променят при пациенти с шизофрения, а за това каква е общата генетична „архитектура“ на болестта.
Това означава следното. Геномите на отделните хора са много сходни един с друг, като разликите са средно по-малко от 0,1 процента от нуклеотидите. Някои от тези отличителни черти на генома са доста широко разпространени сред населението. Обикновено, ако се появят при повече от един процент от хората, те могат да бъдат наречени общи варианти или полиморфизми. Смята се, че тези често срещани варианти са се появили в човешкия геном преди повече от 100 000 години, преди първата миграция от Африка на предците на съвременните хора, така че те обикновено се срещат в повечето човешки субпопулации. Естествено, за да съществуват в значителна част от населението в продължение на хиляди поколения, повечето от полиморфизмите не трябва да са твърде вредни за техните носители.
В генома на всеки един от хората обаче има и други генетични особености – по-млади и по-редки. Повечето от тях не предоставят на носителите никакво предимство, така че честотата им в популацията, дори и да са фиксирани, остава незначителна. Много от тези черти (или мутации) имат повече или по-малко изразен отрицателен ефект върху фитнеса, така че постепенно се отстраняват чрез отрицателна селекция. Вместо това в резултат на непрекъснат процес на мутация се появяват други нови вредни варианти. Накратко, честотата на която и да е от новите мутации почти никога не надвишава 0,1 процента и такива варианти се наричат редки.
И така, архитектурата на заболяването означава кои генетични варианти - често срещани или редки, имащи силен фенотипен ефект или само леко увеличаващи риска от развитие на заболяване - предопределят появата му. Именно около този въпрос доскоро се водеше основният дебат за генетиката на шизофренията.
Единственият факт, безспорно установен от молекулярно-генетичните методи по отношение на генетиката на шизофренията през последната трета на 20-ти век, е нейната невероятна сложност. Днес е очевидно, че предразположението към заболяването се определя от промени в десетки гени. В същото време всички „генетични архитектури“ на шизофренията, предложени през това време, могат да бъдат комбинирани в две групи: моделът „често срещано заболяване – общи варианти“ (CV) и моделът „често срещано заболяване – редки варианти“ (често срещано заболяване – редки варианти", RV). Всеки от моделите даде свое собствено обяснение на „еволюционния парадокс на шизофренията“.
RV срещу CV
Според CV модела, генетичният субстрат на шизофренията е набор от генетични черти, полиген, близък до този, който определя наследяването на количествени черти като височина или телесно тегло. Такъв полиген представлява съвкупност от полиморфизми, всеки от които слабо влияе върху физиологията (те се наричат „причинни“, тъй като, макар и не сами, водят до развитие на болестта). За да се поддържа доста висока честота, характерна за шизофренията, е необходимо този полиген да се състои от общи варианти - в края на краищата е много трудно да се съберат много редки варианти в един геном. Съответно всеки човек има десетки подобни рискови варианти в генома си. Накратко, всички причинно-следствени варианти определят генетичната предразположеност (отговорност) на всеки индивид към заболяването. Предполага се, че за качествени комплексни характеристики, като шизофрения, има определена прагова стойност на предразположението и само тези хора, чиято предразположеност надвишава тази прагова стойност, развиват заболяването.
Прагов модел на чувствителност към заболяване. Показано е нормално разпределение на предразположението, нанесено по хоризонталната ос. Хората, чиято предразположеност надвишава праговата стойност, развиват заболяването.
За първи път подобен полигенен модел на шизофрения е предложен през 1967 г. от един от основателите на съвременната психиатрична генетика Ървинг Готесман, който също има значителен принос за доказване на наследствената природа на заболяването. От гледна точка на привържениците на CV модела, запазването на висока честота на причинно-следствени варианти на шизофрения в популацията в продължение на много поколения може да има няколко обяснения. Първо, всеки отделен такъв вариант има доста незначителен ефект върху фенотипа, такива "квази-неутрални" варианти могат да бъдат невидими за селекция и да останат често срещани в популациите. Това е особено вярно за популациите с нисък ефективен размер, където влиянието на случайността е не по-малко важно от натиска на селекция – това включва популацията на нашия вид.
От друга страна са направени предположения за наличието в случая на шизофрения на т.нар. балансираща селекция, т.е. положителният ефект на "шизофреничните полиморфизми" върху здрави носители. Не е толкова трудно да си представим. Известно е например, че шизоидните индивиди с висока генетична предразположеност към шизофрения (които има много сред близки роднини на пациентите) се характеризират с повишено ниво на творчески способности, което може леко да повиши тяхната адаптация (това вече е описано). показано в няколко произведения). Популационната генетика позволява ситуация, при която положителният ефект от причинно-следствените варианти при здрави носители може да надхвърли негативните последици за онези хора, които имат твърде много от тези „добри мутации“, довели до развитието на болестта.
Вторият основен модел на генетичната архитектура на шизофренията е RV моделът. Тя предполага, че шизофренията е колективно понятие и че всеки отделен случай или фамилна анамнеза на заболяването е отделна квази-менделска болест, свързана във всеки отделен случай с уникални промени в генома. В този модел причинно-следствените генетични варианти са под много силен селекционен натиск и бързо се отстраняват от популацията. Но тъй като във всяко поколение възникват малък брой нови мутации, се установява известен баланс между селекцията и появата на причинно-следствени варианти.
От една страна, моделът RV може да обясни защо шизофренията е много добре наследена, но все още не са открити нейните универсални гени: в края на краищата всяко семейство наследява собствените си причинно-следствени мутации и просто няма универсални. От друга страна, следвайки този модел, трябва да се признае, че мутациите в стотици различни гени могат да доведат до един и същ фенотип. В крайна сметка шизофренията е често срещано заболяване и появата на нови мутации е рядка. Например, данните за секвенирането на триплети баща-майка-дете показват, че във всяко поколение се появяват само 70 нови еднонуклеотидни замествания на 6 милиарда нуклеотида от диплоидния геном, от които средно само няколко могат теоретично да имат някакъв ефект върху фенотипа и мутации от други видове - още по-рядко явление.
Въпреки това, някои емпирични доказателства косвено подкрепят този модел на генетичната архитектура на шизофренията. Например, в началото на 90-те години на миналия век беше открито, че около един процент от всички пациенти с шизофрения имат микроделеция в един от регионите на 22-ра хромозома. В огромното мнозинство от случаите тази мутация не е наследена от родителите, а се появява de novoпо време на гаметогенезата. Един на всеки 2000 души се ражда с тази микроделеция, която води до различни аномалии в тялото, наречени „синдром на ДиДжордж“. Страдащите от този синдром се характеризират с тежко увреждане на когнитивните функции и имунитета, често са придружени от хипокалцемия, както и проблеми със сърцето и бъбреците. Една четвърт от хората със синдром на ДиДжордж развиват шизофрения. Би било изкушаващо да се предположи, че други случаи на шизофрения се дължат на подобни генетични нарушения с катастрофални последици.
Друго емпирично наблюдение, косвено подкрепящо ролята de novoмутации в етиологията на шизофренията е връзката на риска от разболяване с възрастта на бащата. Така че, според някои данни, сред тези, чиито бащи са били над 50 години към момента на раждането, има 3 пъти повече пациенти с шизофрения, отколкото сред тези, чиито бащи са били под 30 години. de novoмутации. Такава връзка например отдавна е установена за спорадични случаи на друго (моногенно) наследствено заболяване – ахондроплазия. Тази корелация най-скоро беше потвърдена от гореспоменатите данни за секвениране на триплети: de novoмутациите са свързани с възрастта на бащата, но не и с възрастта на майката. Според изчисленията на учените, едно дете получава средно 15 мутации от майката, независимо от възрастта й, и от бащата - 25, ако е на 20 години, 55, ако е на 35 години и повече от 85, ако е на 20 години. е над 50. Тоест бройката de novoмутациите в генома на детето се увеличават с две с всяка година от живота на бащата.
Заедно тези данни изглежда ясно показват ключовата роля de novoмутации в етиологията на шизофренията. Ситуацията обаче всъщност се оказа много по-сложна. Дори след разделянето на двете основни теории, в продължение на десетилетия генетиката на шизофренията застоя. В полза на един от тях не са получени почти никакви надеждни възпроизводими доказателства. Нито за общата генетична архитектура на заболяването, нито за специфични варианти, които влияят на риска от развитие на заболяването. През последните 7 години настъпи рязък скок и той е свързан преди всичко с технологични пробиви.
Търся гени
Секвенирането на първия човешки геном, последващото подобряване на технологиите за секвениране, а след това появата и широкото въвеждане на високопроизводително секвениране най-накрая направи възможно получаването на повече или по-малко пълно разбиране на структурата на генетичната вариабилност в човешката популация. Тази нова информация веднага започна да се използва за пълномащабно търсене на генетични детерминанти на предразположението към определени заболявания, включително шизофрения.
Подобни изследвания са структурирани по този начин. Първо се събира извадка от несвързани болни хора (случаи) и извадка от несвързани здрави индивиди (контроли) с приблизително еднакъв размер. Всички тези хора се определят от наличието на определени генетични варианти – само през последните 10 години изследователите имат възможност да ги определят на ниво цели геноми. След това честотата на поява на всеки от идентифицираните варианти се сравнява между групи болни хора и контролна група. Ако в същото време е възможно да се намери статистически значимо обогатяване на един или друг вариант в носители, това се нарича асоциация. По този начин сред огромния брой съществуващи генетични варианти са тези, които са свързани с развитието на болестта.
Важна мярка, която характеризира ефекта на свързан с болестта вариант, е OD (отношение на шансовете), което се определя като съотношението на шансовете за разболяване при носители на този вариант спрямо тези хора, които нямат такъв. Ако стойността на OD на вариант е 10, това означава следното. Ако вземем произволна група носители на варианта и еднаква група хора, които нямат този вариант, се оказва, че в първата група ще има 10 пъти повече пациенти, отколкото във втората. В същото време, колкото по-близо е OD до един за даден вариант, толкова по-голяма е извадката е необходима, за да се потвърди надеждно, че асоциацията наистина съществува – че този генетичен вариант наистина влияе върху развитието на заболяването.
Такава работа вече направи възможно откриването на повече от дузина субмикроскопични делеции и дублирания, свързани с шизофрения в целия геном (те се наричат CNV - вариации на броя на копията, един от CNV просто причинява вече познатия ни синдром на DiGeorge). За CNV, за които е установено, че причиняват шизофрения, OD варира от 4 до 60. Това са високи стойности, но поради изключителната си рядкост, дори общо, всички те обясняват само много малка част от наследствеността на шизофренията в население. Какво е отговорно за развитието на болестта при всички останали?
След относително неуспешни опити да се намерят CNV, които биха причинили заболяване не в няколко редки случая, но в значителна част от населението, привържениците на модела на "мутацията" имаха големи надежди за друг вид експеримент. Те сравняват при пациенти с шизофрения и здрави контроли не наличието на масивни генетични пренареждания, а пълните последователности от геноми или екзоми (съвкупността от всички протеин-кодиращи последователности). Такива данни, получени чрез високопроизводително секвениране, позволяват да се намерят редки и уникални генетични характеристики, които не могат да бъдат открити с други методи.
Поевтиняването на секвенирането направи възможно през последните години провеждането на експерименти от този тип върху доста големи проби, включващи няколко хиляди пациенти и същия брой здрави контроли в последните проучвания. Какъв е резултатът? Уви, досега е открит само един ген, в който редки мутации са надеждно свързани с шизофренията - това е генът SETD1A, кодиращ един от важните протеини, участващи в регулирането на транскрипцията. Както в случая с CNV, тук проблемът е същият: мутации в гена SETD1Aне може да обясни никаква значителна част от наследствеността на шизофренията поради факта, че те просто са много редки.
Връзка между разпространението на свързаните генетични варианти (хоризонтална ос) и тяхното влияние върху риска от развитие на шизофрения (OR). В основния сюжет червените триъгълници показват някои от свързаните с болестта CNV, идентифицирани досега, сините кръгове показват SNPs от GWAS. Разрезът показва области с редки и чести генетични варианти в същите координати.
Има индикации, че има други редки и уникални варианти, които влияят на податливостта към шизофрения. И по-нататъшното увеличаване на пробите в експерименти, използващи секвениране, трябва да помогне за намирането на някои от тях. Въпреки това, докато изследването на редки варианти все още може да даде някаква ценна информация (особено тази информация ще бъде важна за създаването на клетъчни и животински модели на шизофрения), повечето учени сега са съгласни, че редките варианти играят само незначителна роля в наследствеността. шизофренията и CV моделът е много по-добър в описването на генетичната архитектура на заболяването. Увереността в коректността на CV модела дойде преди всичко с разработването на проучвания от типа GWAS, които ще обсъдим подробно във втората част. Накратко, проучвания от този тип разкриват много често срещаната генетична вариабилност, която описва голяма част от наследствеността на шизофренията, чието съществуване е предсказано от CV модела.
Допълнителна подкрепа за CV модела за шизофрения е връзката между нивото на генетична предразположеност към шизофрения и така наречените разстройства от шизофрения спектър. Дори ранните изследователи на шизофренията забелязаха, че сред роднините на пациенти с шизофрения често има не само други пациенти с шизофрения, но и „ексцентрични“ личности със странни характери и симптоми, подобни на шизофрения, но по-слабо изразени. Впоследствие подобни наблюдения доведоха до концепцията, че съществува цял набор от заболявания, които се характеризират с повече или по-малко изразени нарушения във възприемането на реалността. Тази група заболявания се наричат разстройство на шизофрения спектър. В допълнение към различните форми на шизофрения, те включват налудни разстройства, шизотипни, параноидни и шизоидни личностни разстройства, шизоафективно разстройство и някои други патологии. Gottesman, предлагайки своя полигенен модел на шизофрения, предполага, че хората с подпрагови стойности на предразположеност към заболяването могат да развият други патологии от шизофренния спектър, а тежестта на заболяването корелира с нивото на предразположение.
Ако тази хипотеза е вярна, би било логично да се предположи, че генетичните варианти, установени като свързани с шизофренията, също ще бъдат обогатени сред хората с разстройства на шизофрения. За оценка на генетичната предразположеност на всеки индивид се използва специална стойност, наречена ниво на полигенен риск (polygenic risk score). Нивото на полигенен риск взема предвид общия принос на всички общи варианти на риск, идентифицирани в GWAS, присъстващи в генома на дадено лице, към предразположението към заболяването. Оказа се, че както е предвидено от CV модела, нивата на полигенен риск корелират не само със самата шизофрения (което е тривиално), но и с други заболявания от шизофрения спектър, с тежки видове разстройства, съответстващи на по-високи нива на полигенен риск.
И все пак остава един проблем - феноменът "стари бащи". Ако голяма част от емпиричните доказателства подкрепят полигенния модел на шизофрения, как да се помири с него отдавна установената връзка между възрастта на бащинство и риска при децата от развитие на шизофрения?
Едно време беше предложено елегантно обяснение на този феномен по отношение на модела CV. Предполага се, че късното бащинство и шизофренията не са съответно причина и следствие, а са две последствия от обща причина, а именно генетичната предразположеност на късните бащи към шизофрения. От една страна, високото ниво на предразположеност към шизофрения може да корелира при здрави мъже с по-късно бащинство. От друга страна е ясно, че високата предразположеност на бащата предопределя повишена вероятност децата му да развият шизофрения. Оказва се, че можем да се справим с две независими корелации, което означава, че натрупването на мутации в предшествениците на мъжките сперматозоиди може да няма почти никакъв ефект върху развитието на шизофрения в тяхното потомство. Последни резултати от моделиране, като се вземат предвид епидемиологичните данни, както и свежи молекулярни данни за честотата de novoмутациите са в добро съгласие с това обяснение на феномена "стари бащи".
Така в момента можем да предположим, че почти няма убедителни аргументи в полза на „мутационния” RV модел на шизофренията. Така че ключът към етиологията на заболяването се крие в това кой определен набор от общи полиморфизми причинява шизофрения в съответствие с CV модела. Как генетиците търсят този набор и какво вече са открили, ще бъде тема на втората част на нашата история.
Аркадий Голов