Съвременното състояние и перспективи за развитие на теорията и практиката на производството на лекарства. Перспективи за развитие на фармацевтичната технология

Нови резюмета:

ВЪВЕДЕНИЕ

Перспективите за развитие на фармацевтичната технология са тясно свързани с влиянието на научно-техническия прогрес. Въз основа на най-новите научни открития се създават принципно нови, по-модерни и продуктивни технологични процеси, които значително повишават производителността на труда и подобряват качеството на готовата продукция.

Технологията оказва значително влияние върху бъдещите икономически показатели на производството, изисква разработване на нискооперативни, ресурсоспестяващи и безотпадни процеси, тяхната максимална механизация, автоматизация и компютъризация.

За прогнозиране и оптимизиране на технологичните процеси успешно се използва математическото планиране на експеримента, което се е утвърдило в технологичната наука и практика. Този метод дава възможност да се получат математически модели, които свързват оптимизационния параметър с факторите, които го влияят, и дава възможност без дълъг процес да се идентифицират техните оптимални технологични режими.

Така технологиите получиха нови съвременни методи за определяне на оптималните крайни резултати при най-ниска цена, което е ярък пример за това как науката се превръща в пряка производителна сила.

В резултат на нарасналата роля и възможности на технологиите, времето от възникването на идеята, първите резултати от научни изследвания, до внедряването им в промишленото производство обикновено не се съкращава.

Перспективите за развитие на фармацевтичната технология се определят от изискванията на съвременната фармакотерапия, които предполагат създаването на лекарства, които са най-ефективни от терапевтична гледна точка с минимум лекарствени вещества, които нямат странични ефекти. Решението на този проблем се основава на разпоредбите и принципите на биофармацията, базирани на оптималния подбор на състава и вида на лекарствената форма и използването на оптимални технологични процеси. Това обяснява широкото разпространение и задълбочаване на биофармацевтичните изследвания в много страни.

В същото време изучаването на биофармацевтичните аспекти на получаването и предписването на лекарства, изследването на "съдбата" на лекарствата в организма - това е само първият етап от решаването на формулирания по-горе проблем. По-нататъшни усилия следва да се насочат към прилагането на информацията, получена в процеса на производство и употреба на лекарствени продукти, за да се отстранят такива недостатъци като краткотрайността им; неравномерен прием на лекарствени вещества в патологичния фокус; липса на селективно действие; липса на стабилност и др.

Само тези лекарства могат да се считат за рационални, които осигуряват оптимална бионаличност на активните вещества. Следователно традиционните лекарства, например таблетки, мехлеми, супозитории и др., също могат да се считат за съвременни лекарства, ако осигуряват рационална фармакотерапия.

Основните задачи на фармацевтичната технология трябва да включват повишаване на разтворимостта на слабо разтворимите лекарствени вещества във вода и липиди; повишаване на стабилността на хомогенни и хетерогенни лекарствени системи; удължаване на продължителността на действие на лекарствата; създаване на таргетни лекарства с предписани фармакологични свойства.

Подобряването на контролируемостта и посоката на действие на биологично активните вещества е основната посока в развитието на фармацевтичната технология. Разработените лекарствени системи с контролирано освобождаване на активни вещества ви позволяват бързо да постигнете терапевтичен ефект, да поддържате постоянно ниво на тяхната терапевтична концентрация в кръвната плазма за дълго време. Както показва практиката, използването на такива лекарствени системи позволява да се намали курсовата доза, да се елиминира дразнещия ефект и предозирането на лекарствените вещества и да се намали честотата на страничните ефекти.

Особено забележителни са т. нар. терапевтични системи за орално и трансдермално приложение (вж. Глава 9), чийто обхват се разширява в много страни всяка година.

Най-перспективните в областта на съвременната фармакотерапия са терапевтичните системи с насочено доставяне на лекарства до органи, тъкани или клетки. Целевата доставка може значително да намали токсичността на лекарствените вещества и да ги използва икономично. Около 90% от използваните днес лекарствени вещества не достигат целта си, което показва актуалността на тази посока във фармацевтичната технология.

Обичайно е терапевтичните системи с насочено доставяне на лекарства да се подразделят на три групи:

· носители на лекарства от първо поколение (микрокапсули, микросфери) са предназначени за интраваскуларно приложение в близост до определен орган или тъкан;

· носители на лекарства от второ поколение (нанокапсули, липозоми) с размер под 1 микрон се обединяват в една група, наречена колоидни носители. Разпределени са предимно в далака и черния дроб – тъкани, богати на клетки

· Коми ретикуло-ендотелна система. Разработени са методи за получаване на нанокапсули с фенобарбитал, диазепам, преднизолон, инсулин, простагландини; наносфери с цитостатици, кортикостероиди; липозомите се изследват за доставяне на ензими, хелатни и химиотерапевтични, противовъзпалителни, антивирусни и протеинови (инсулин) вещества;

· носителите на лекарства от трето поколение (антитела, гликопротеини) разкриват нови възможности за осигуряване на високо ниво на селективно действие и насочена доставка.

За транспортиране и локално доставяне на лекарства до целевия орган могат да се използват магнитно контролирани системи. Създавайки депо за лекарства в органа, те могат да удължат действието му.

1. Създаване, предклинично изследване и предклинично изпитване на лекарства.

Основният източник за получаване на лекарства от растителни, животински и минерални суровини, съществувал от древни времена, в средата на 19 век се заменя с лекарствени вещества, получени чрез химичен синтез, който съществува и до днес. В началото на 20-ти век методът за производство на вещества под формата на антитоксични, антимикробни серуми и профилактични ваксини става широко разпространен. През 40-те години е разработена технологията на антибиотиците и сулфонамидите. 70-те години бяха белязани от развитието на биотехнологията, която, бързо развиваща се, сега се премести в челните редици на научно-техническия прогрес.

През последните 20 години възможностите и ефективността на лекарствената терапия значително се разшириха, поради създаването и въвеждането в медицинската практика на голям брой нови лекарства и на първо място такива високоефективни лекарства като антибиотици и сулфонамиди от нов. поколение, както и психотропни, хипотензивни, антидиабетни и др. Номенклатурата на лекарствата, използвани в медицинската практика, е актуализирана с 60-80% и има над 40 хиляди наименования на индивидуални и комбинирани формулировки. Това беше улеснено преди всичко от фундаменталните успехи на химическите, фармацевтичните, биомедицинските и други сродни науки, които осигуриха по-нататъшното развитие на фармацевтичната индустрия.

1 .един. Начини за търсене и разработване на нови лекарства (лекарства)

Създаването на нови лекарствени вещества и препарати е много трудоемък и скъп процес, в който участват представители на много професии: химици, фармацевти, фармаколози, токсиколози, клиницисти, биолози и др. Тези съвместни усилия на специалисти не винаги завършват успешно. Така от 7 хиляди синтезирани съединения само едно става лекарство.

За търсенето на нови синтетични лекарствени вещества или вещества от лечебни растителни суровини все още не са разработени стабилни теории.

Общоприетият канон за целенасочено търсене на синтезирани лекарства е да се установят връзки между фармакологичното действие и структурата, като се вземат предвид техните физикохимични свойства. В момента търсенето на нови лекарства (според A.N. Kudrin) се извършва в следните направления.

Емпиричното изследване на биологично активните вещества се основава на идеята, че много вещества имат определена фармакологична активност. Това изследване се основава на метода "проба и грешка", с помощта на който фармакологът определя принадлежността на получените вещества към една или друга фармакотерапевтична група. След това измежду тях се избират най-активните вещества и се установява степента на тяхната специфична активност и токсичност в сравнение със съществуващите лекарства - аналози в действие. Този начин за подбор на фармакологично активни вещества се нарича скрининг. Това е много скъп и отнемащ време метод, тъй като трябва да се справите с голям брой различни биологично активни вещества.

Обемът на първичните изследвания на изследваното вещество зависи от неговия характер. Ако е производно на известен брой съединения, тогава, като правило, те се ограничават само до сравнително изследване на специфичното му действие. Ако веществото е оригинално, тогава се планира целенасочено цялостно проучване. Такова съединение се счита за потенциално лекарствено вещество. Още в началния етап на планиране изследванията включват изследване на химични и физични свойства, разработване на методи за стандартизация и контрол на качеството. Последващите експериментални изследвания трябва да се извършват само с поредица от вещества, получени по технология, която осигурява нейните стандартни качествени и количествени характеристики.

Модификацията на структурите на съществуващите лекарства е много често срещана област. Химиците заменят един радикал в съществуващо съединение с друг, например метил, етил, пропил и други алкилови радикали с по-високо молекулно тегло, или, обратно, въвеждат нови химични елементи в оригиналната молекула, по-специално халогени, нитро групи или произвеждат друга модификация на основната структура. Този път ви позволява да промените структурата на молекулата на дадено вещество, което води до промяна в неговата активност, намаляване на отрицателните свойства и токсичността и дава напълно нова посока на терапевтичния ефект.

С развитието на науката стана съвсем очевидно, че оптималното търсене на нови лекарства трябва да се основава на идентифицирането на биологично активни вещества, участващи в процесите на живот, на разкриването на патофизиологичните и патохимичните процеси, лежащи в основата на патогенезата на различни заболявания, както и върху задълбочено изследване на механизмите на фармакологичния ефект. Подходите към скрининговите изследвания трябва да се основават не на метода на случайни наблюдения, а на насочен синтез на вещества с подобрени свойства и очаквана активност.

Целенасочен синтез на лекарствени вещества означава търсене на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с очаквана активност се извършва най-често в класа химични съединения, където вече са открити вещества, които имат определена посока на действие в необходимия за изследователя аспект. Целенасоченият синтез на вещества е по-труден за осъществяване в нови химични класове съединения поради липсата на необходимата първоначална информация за връзката на фармакологичната активност със структурата на веществото. Освен това в избраното основно вещество се въвеждат различни радикали. Много е важно да се получи вещество, което е разтворимо във вода и мазнини, за да може да се абсорбира в кръвния поток, да премине от него през хематотъканните бариери към органите и след това да влезе в контакт с клетъчните мембрани или да проникне през тях в клетката и се комбинират с биомолекули. са представени най-често срещаните радикали в лекарствените вещества и техния афинитет към вода и липиди. С помощта на тези и подобни радикали е възможно да се повиши терапевтичната активност на липотропните вещества. Например, въвеждането на флуор в молекулата на психотропните лекарства от фенотиазиновата серия и в молекулата на глюкокортикоидните хормони значително повишава тяхната активност. Търсенето на нови биологично активни вещества дава задоволителни резултати при синтеза на антагонисти на тези вещества, които участват в живота на организма (медиатори, витамини, хормони) или са незаменими участници в биохимичните процеси (ензимни субстрати, коензими и др.) .

При синтезирането на нови лекарствени вещества тяхната фармакологична активност се определя не само от размера и формата на молекулата, но и до голяма степен от пространствените фактори, които влияят на позицията на молекулите в пространството. Например транс-аминът (транилципромин) има антидепресантни ефекти

със стимулиращ ефект. Неговият геометричен изомер, цис-амин, запазва антидепресивния си ефект, но с всичко това възбуждащият му ефект изчезва и се появява противоположният успокояващ компонент на действието, който е много ценен в практически план.

Изомерите могат да променят не само фармакологичната активност, но и токсичността. Токсичността на цис-амина по отношение на LDso (при мишки) е 6 пъти по-малка от тази на транс-амина, следователно, с целевия синтез на ново лекарство, става необходимо да се изследват неговите изомери.

Рандомизираният скрининг прави възможно получаването на фундаментално нови синтетични или естествени вещества въз основа на скринингови проучвания при животни, използвайки набор от тестове за изследване на ефикасността и безопасността на новите съединения. Напоследък с помощта на това комплексно скринингово изследване в медицинската практика бяха въведени психотропен антидепресант – пиразидол, антивирусен препарат – арбидол и др.

Голямо значение в медицинската практика имат лекарствените вещества, получени от растителни суровини, които имат редица предимства пред синтетичните (по-меко, често удължено действие); те обикновено не причиняват алергични усложнения.

Трябва да се отбележи, че търсенето на оригинални лекарствени подстанции не винаги е икономически изгодно, особено за слабо развитите страни, тъй като изисква високи разходи за тяхното производство, а високата цена на лекарствата, произведени на базата на тези вещества, ги прави недостъпни за потребителят. Ето защо много фармацевтични компании използват вносни вещества за създаване на лекарства, те са добри

препоръчвани в медицинската практика и чийто срок за патентна защита е изтекъл. Тези лекарства се наричат ​​генерици (ge-nerics). Пример за този подход може да бъде производството на септрим (английска компания "Welcome") и бисептол (полска компания "Polfa") на базата на сулфаметоксазол (0,4 g) и триметоприм (0,08 g). Този начин на създаване на лекарства им позволява бързо да насищат пазара с тях, значително да намалят икономическите разходи за тяхното създаване, подобрявайки качеството поради по-оптимален подбор на помощни вещества и технологични методи.

Трябва да се отбележи, че цената на генеричните лекарства понякога възлиза на 20-60% от цената на подобни вносни лекарства.

Разкриване на нови свойства на лекарствата, които вече се използват в клиниката, чрез внимателно наблюдение на ефекта им върху различни системи на тялото. По този начин се установява хипотензивното свойство на β-блокерите, антитромботична активност на ацетилсалициловата киселина.

Съставът на комбинираните лекарства е един от начините за намиране на нови лекарства. Принципите, въз основа на които се създават тези лекарства, могат да бъдат различни.

Най-често комбинираните лекарства включват лекарства, които имат адекватен ефект върху причината за заболяването и основните връзки в патогенезата на заболяването. Комбинираният препарат обикновено включва лекарствени вещества в малки или средни дози, когато между тях има синергични явления - взаимно засилване на действието под формата на потенциране или сумиране. Комбинираните лекарства са интересни с това, че принципите на синергията, въз основа на които са създадени, позволяват да се постигне терапевтичен ефект при липса или минимум на негативни явления. Освен това, въвеждането на малки дози лекарствени вещества не нарушава естествените защитни или компенсаторни механизми, които се развиват в организма в отговор на заболяване. Препоръчително е към средствата, които потискат отделните връзки на патологията, да се добавят лекарствени вещества, които стимулират защитните сили на организма.

Комбинираните лекарства, които регулират дейността на централната нервна система, трябва да включват вещества, които съответно влияят върху дейността на изпълнителните органи - сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и др.

Комбинираните препарати с антимикробно действие са съставени от такива съставки, всяка от които уврежда различни системи за размножаване и поддържане на живота на микробите.

Комбинираните препарати много често включват допълнителни съставки, които повишават (разширяват) ефективността на основното вещество или премахват негативния му ефект. И така, комбинираното лекарство "Solpadein R", съдържащо парацетамол и кодеин, осигурява по-изразен аналгетичен ефект в сравнение с използваните вещества, взети поотделно, тъй като импулсите на болката се "припокриват" по цялата дължина от периферията към центъра и обратно ( кодеинът има централен ефект, а парацетамолът, наред с това, има периферен ефект). В допълнение, тази комбинация от две вещества ви позволява да намалите тяхната доза, като същевременно поддържате продължителността и ефективността на действието.

За профилактика и лечение на много заболявания, както и за повишаване на устойчивостта на организма към инфекции и в много други случаи се използват мултивитаминови препарати, често съдържащи микроелементи. Техните състави се формират, като се вземат предвид целта: мултивитамини с общо предназначение ("Alvitil", "Vit-room", "Duovit", "Megavit", "Multi-tabs", "Oligovit", "Supra-din", " Уникап Ю" и др.); за профилактика на заболявания на нервната и сърдечно-съдовата система ("Biovital", "Multivitamins plus", "Jelly Royal"); за профилактика на кариес ("Vi-Daylin F", "We-Daylin F-ADS с желязо", "Vitaftor"); за профилактика на рак ("Детски антиоксидант", "Супрантиоксидант", "Триовит"); за употреба по време на бременност ("Gravinova", "Materna", "Polivit nova vita", "Pregnavit"). Имат различни лекарствени форми (таблетки, ефервесцентни таблетки, хапчета, сиропи, капки, капсули, разтвори и др.), различен режим на дозиране и условия на употреба.

Широка гама от комбинирани витаминни формулировки позволява индивидуален избор на лекарства за всеки конкретен случай.

1.2 Експериментално изследване и клинични изпитвания на лекарства.

Изпълнението на строгите изисквания на съвременната фармакотерапия - минималната доза на лекарството за осигуряване на оптимален терапевтичен ефект без странични ефекти - е възможно само при задълбочено проучване на новите лекарства на предклиничния и клиничния етап.

Предклиничното (експериментално) изследване на биологично активните вещества условно се разделя на фармакологично и токсикологично. Тези изследвания са взаимозависими и са изградени на едни и същи научни принципи. Резултатите от изследването на острата токсичност на потенциално фармакологично вещество дават информация за последващи фармакологични изследвания, които от своя страна определят степента и продължителността на изследването на хроничната токсичност на веществото.

Целта на фармакологичните изследвания е да се определи терапевтичната ефикасност на изследвания продукт - бъдещото лекарствено вещество, неговото въздействие върху основните системи на тялото, както и да се установят възможни странични ефекти, свързани с фармакологичната активност.

Много е важно да се установи механизмът на действие на фармакологичното средство и, ако има такива, не основните видове действие, както и възможното взаимодействие с други лекарства.

Фармакологичните изследвания се провеждат върху модели на съответните заболявания или патологични състояния с използване на еднократни, постоянно увеличаващи се дози вещества с цел търсене на желания ефект. Данните от първоначалните фармакологични изследвания може вече да дават някои идеи за токсичността на веществото, които трябва да бъдат задълбочени и разширени със специални изследвания.

При токсикологични изследвания на фармакологичен агент се установява естеството и тежестта на възможния увреждащ ефект върху организма на опитни животни. Има четири етапа на изследване.

1. Изследване на основния вид фармакологична активност в няколко експериментални модела при животни, както и установяване на фармакодинамиката на лекарството.

2. Изследване на острата токсичност на лекарството при еднократна употреба
промяна (въведение) се извършва с цел установяване наличието на странична
реакции с еднократна доза на повишена доза и
анализ на причините за смъртността; широчината на терапевтичния ефект или
Терапевтичният индекс на Ерлих (съотношението на максимално толерирания
същата доза до максималната терапевтична), което е невъзможно
установят в клинични условия. При изучаване на остра токсична
стойностите определят стойността на DLso за различни животински видове
и изчисляване на коефициента на чувствителност на вида по отношение на
смяна DL50max / DE50min. Ако този коефициент е 1 или
близо до нея, то това показва липсата на чувствителност към вида
сигурност. Ако коефициентът се различава значително от
единици, това показва различна тежест на токсичността
действието на фармакологичен агент върху различни видове бозайници
което трябва да се има предвид при преизчисляване на експерименталната
ефективна доза за хора.

3.Определяне на хроничната токсичност на съединение, което
включва многократно прилагане на фармакологичен агент
за определен период от време, в зависимост от
планирания курс на използването му в клиниката. Разследващ агент
обикновено се прилага ежедневно в три дози: близки до терапевтичните,
предполагаемата терапевтична и максимална, за да се идентифицира
токсичност. По време на експеримента обемът на
консумация на храна и вода от животните, динамика на теглото им, промяна
общо състояние и поведение (реакции); извършва се по хематология
химични и биохимични изследвания. В края на експеримента
животните се колят и се извършват патоморфологични изследвания
вътрешни органи, мозък, кости, очи.

4.Установяване на специфичната токсичност на фармакологичните
химичен агент (канцерогенен™, мутагенност, ембриотоксичен
ност, гонадотоксичност, алергенни свойства, както и
способността да предизвиква лекарствена зависимост, имунотоксична
чии действия).

Разкриването на увреждащото действие на тестовия агент върху организма на опитни животни дава на изследователите информация за това кои органи и тъкани са най-чувствителни към потенциално лекарство и на какво трябва да се обърне специално внимание при провеждане на клинични изпитвания.

Изследването на нови фармакологични агенти при животни се основава на данни за съществуването на определена корелация между ефектите на тези съединения върху животните и хората, чиито физиологични и биохимични процеси са до голяма степен сходни. Поради факта, че между животните има значителни видове различия в интензивността на метаболизма, активността на ензимните системи, чувствителните рецептори и др., се провеждат изследвания върху няколко вида животни, включително котки, кучета, маймуни, които са филогенетично по-близо до човека.

Трябва да се отбележи, че подобна схема за провеждане на лабораторни (експериментални) изследвания е приемлива както за прости, така и за сложни лекарствени продукти, в експеримента с които се планират задължителни допълнителни биофармацевтични изследвания, потвърждаващи оптималния избор на вида на лекарствената форма и нейния състав .

Експериментално предклинично изследване на ново лекарство (негови фармацевтични, фармакологични и токсикологични свойства) се провежда по стандартни унифицирани методи, които обикновено се описват в указанията на Фармакологичния комитет, и трябва да отговарят на изискванията на Добрата лабораторна практика (GLP) - Добра лабораторна практика (НЛП)).

Предклиничните изследвания на фармакологичните вещества позволяват да се разработи схема за рационално тестване на лекарства в клиника и да се повиши тяхната безопасност. Въпреки голямото значение на предклиничните изследвания на новите вещества (лекарства), окончателната преценка за тяхната ефикасност и поносимост се формира едва след клинични изпитвания, а често и след определен период от широкото им използване в медицинската практика.

Клиничните изпитвания на нови лекарства и препарати трябва да се провеждат при максимално съответствие с изискванията на международния стандарт Good Clinical Practice (GCP), който урежда планирането, изпълнението (проектирането), наблюдението, продължителността, одита, анализа, докладването и поддръжката на изследователска документация.

При провеждане на клинични изпитвания на лекарствени продукти се използват специални термини, чието съдържание има определено значение. Нека разгледаме основните термини, приети от GCP.

Клиничните изпитвания са систематично изследване на изследвано лекарство при хора, за да се провери неговият терапевтичен ефект или да се идентифицира нежелана реакция, както и да се изследва абсорбцията, разпределението, метаболизма и екскрецията от тялото, за да се определи неговата ефективност и безопасност.

Изследваният продукт е фармацевтична форма на активно вещество или плацебо, което се изследва или използва за сравнение в клинично изпитване.

Спонсор (клиент) - физическо или юридическо лице, което поема отговорност за инициативата, управлението и/или финансирането на клинични изпитвания.

Изследователят е лицето, отговорно за провеждането на клинично изпитване.

Субект - лице, което участва в клинични изпитвания на изследвания продукт.

Осигуряването на качеството на клиничните изпитвания е набор от мерки, които гарантират, че проведените изпитвания отговарят на изискванията на GCP, базирани на нормите на общата и професионална етика, стандартни оперативни процедури и докладване.

За клинични изпитвания производителят произвежда определено количество от лекарството, контролира неговото качество в съответствие с изискванията, заложени в проекта VFS, след което се опакова, етикетира (посочено „За клинични изпитвания“) и се изпраща до лечебни заведения. Едновременно с лекарството в клиничните бази се изпраща следната документация: презентация, решение на Държавния научно-изследователски център за лекарствени продукти, програма за клинични изпитвания и др.

Решението за провеждане на клинични изпитвания от правна гледна точка и обосновката им от етична гледна точка се основава на оценка на експериментални данни, получени при опити върху животни. Резултатите от експериментални, фармакологични и токсикологични изследвания трябва да показват убедително осъществимостта на тестване на ново лекарство при хора.

В съответствие със съществуващото законодателство се провеждат клинични изпитвания на ново лекарство върху пациенти, страдащи от заболяванията, за които лекарството е предназначено за лечение.

Министерството на здравеопазването е утвърдило методически препоръки за клинично изследване на нови лекарства, принадлежащи към различни фармакологични категории. Те се разработват от водещи учени от лечебни заведения, обсъждани и одобрени от Президиума на Държавния научно-изследователски център по медицински науки. Прилагането на тези указания гарантира безопасността на пациентите и подобрява качеството на клиничните изпитвания.

Всяко изследване върху хора трябва да бъде добре организирано и контролирано. Неправилно извършените тестове се считат за неетични. В тази връзка се отделя голямо внимание на планирането на клиничните изпитвания.

С цел предотвратяване на тесни професионални интереси, които не винаги отговарят на интересите на пациента и обществото, както и за гарантиране на човешките права в работата на лекарите, в много страни по света са създадени специални етични комисии (САЩ, Велики Великобритания, Германия и др.) наблюдават научни изследвания на лекарства при хора. В Украйна е създадена и етична комисия.

Приети са международни актове относно етичните аспекти на медицинските изследвания върху хора, например Нюрнбергският кодекс (1947), който отразява защитата на човешките интереси, по-специално целостта на неговото здраве, както и Декларацията от Хелзинки ( 1964), съдържащ препоръки за лекари относно биомедицинските изследвания при хора. Разпоредбите, изложени в тях, имат препоръчителен характер и в същото време не освобождават от наказателна, гражданска и морална отговорност, предвидена от законите на тези страни.

Медицинските и правните основи на тази система гарантират както безопасността и навременното адекватно лечение на пациентите, така и осигуряването на обществото с най-ефективните и безопасни лекарства. Само въз основа на официални проучвания, методично правилно планирани, обективно оценяващи състоянието на пациентите, както и научно анализирани експериментални данни, е възможно да се направят правилни заключения за свойствата на новите лекарства.

Програмите за клинични изпитвания за различните фармакотерапевтични групи лекарства могат да се различават значително. В същото време има редица основни положения, които винаги са отразени в програмата: ясно формулиране на целите и задачите на теста; определяне на критерии за подбор за изпитване; посочване на методите за разпределяне на пациентите в тестовата и контролната групи; броят на пациентите във всяка група; метод за установяване на ефективни дози на лекарствен продукт; продължителността и метода на изследване на контролираното лекарство; посочване на референтното лекарство и/или плацебо; методи за количествено определяне на действието на използваното лекарство (показатели, подлежащи на регистрация); методи за статистическа обработка на получените резултати (фиг. 2.3).

Програмата за клинични изпитвания подлежи на задължителен преглед от Етичната комисия.

Пациентите (доброволци), участващи в тестването на ново лекарство, трябва да получат информация за същността и възможните последици от тестовете, очакваната ефективност на лекарството, степента на риска, да сключат договор за застраховка живот и здраве по предвидения от закона начин. , и да бъде под постоянен надзор на квалифициран персонал. В случай на заплаха за здравето или живота на пациента, както и по искане на пациента или негов законен представител, ръководителят на клиничните изпитвания е длъжен да спре изпитванията. Освен това клиничните изпитвания се спират в случай на липса или недостатъчна ефективност на лекарството, както и при нарушаване на етичните стандарти.

Клиничните тестове на генерични лекарства в Украйна се извършват по програмата "Ограничени клинични изпитвания" за установяване на тяхната биоеквивалентност.

В процеса на клинични изпитвания лекарствата се разделят на четири взаимосвързани фази: 1 и 2 - предварителна регистрация; 3 и 4 - след регистрация.

Първата фаза на изследването се провежда при ограничен брой пациенти (20-50 души). Целта е да се установи поносимостта на лекарството.

Втората фаза - за 60-300 пациенти в присъствието на основната и контролната групи и използване на едно или повече лекарства за сравнение (стандарти), за предпочитане със същия механизъм на действие. Целта е да се проведе контролирано терапевтично (пилотно) изследване на лекарството (определяне на диапазоните: доза - начин на употреба и, ако е възможно, доза - ефект) за оптимална подкрепа на по-нататъшни тестове. Критериите за оценка обикновено са клинични, лабораторни и инструментални показатели.

Третата фаза е за 250-1000 души или повече. Целта е да се установи краткосрочен и дългосрочен баланс безопасност - ефикасност на лекарството, да се определи неговата обща и относителна терапевтична стойност; да проучи естеството на възникващите странични реакции, факторите, които променят неговото действие (взаимодействие с други лекарства и др.). Тестването трябва да бъде възможно най-близо до предвидената употреба на лекарствения продукт.

Резултатите от клиничното изпитване се вписват в индивидуална стандартна карта за всеки пациент. В края на теста получените резултати се обобщават, обработват статистически и се оформят под формата на доклад (в съответствие с изискванията на Държавния научно-технически изследователски център), който завършва с мотивирани заключения.

Докладът от клиничните изпитвания на лекарствения продукт се изпраща в Държавния научно-изследователски център по медицинска медицина, където се подлага на щателен преглед. Крайният резултат от изследването на всички материали, получени в Държавния научно-изследователски център по медицинска медицина, е инструкция за употреба на лекарствен продукт, която регламентира употребата му в клинични условия.

Лекарството може да се препоръча за клинична употреба, ако е по-ефективно от известните лекарства с подобен тип действие; има по-добра поносимост в сравнение с познатите лекарства (със същата ефикасност); ефективен при състояния, когато употребата на наличните лекарства е неуспешна; икономически по-изгоден, има по-опростен метод на приложение или по-удобна дозирана форма; при комбинирана терапия повишава ефективността на съществуващите лекарства, без да повишава тяхната токсичност.

Четвъртата фаза (постмаркетингови) проучвания се провеждат за 2000 или повече души, след като лекарството бъде одобрено за медицинска употреба и промишлено производство (след като лекарството бъде получено в аптеката). Основната цел е събиране и анализиране на информация за страничните ефекти, оценка на терапевтичната стойност и стратегия за предписване на ново лекарство. Изследванията в четвъртата фаза се извършват въз основа на информацията в инструкциите за употреба на лекарството.

При провеждането на клинични изпитвания на нови лекарства най-важната задача е да се гарантира тяхното качество. За постигане на тази цел клиничните изпитвания се наблюдават, одитират и инспектират.

Мониторингът е дейността по контрол, наблюдение и верификация на клинично изпитване, извършено от монитор. Мониторът е доверено лице на организатора на клиничните изпитвания (спонсора), който отговаря за прякото наблюдение на напредъка на изследването (съответствие на получените данни с данните от протокола, спазване на етичните стандарти и т.н.), за да подпомага изследователя при провеждане на процеса, за да осигури връзката си със спонсора.

Одитът е независим преглед на клинично изпитване, който се провежда от служби или лица, които не участват в него.

Одит може да се извърши и от представители на държавни органи, отговарящи за регистрацията на лекарствени продукти в страната. В тези случаи одитът се нарича проверка.

Работейки паралелно за постигане на обща цел, мониторът, одиторите и официалните инспектори осигуряват необходимото качество на клиничните изпитвания.

При провеждане на клинични изпитвания с участието на голям брой пациенти става необходимо своевременно да се обработват резултатите от изследването. За тази цел корпорацията Pfizer разработи нови методи на информатиката (компютърната програма Q-NET за обработка на базата данни, получена по време на изследването на лекарството Viagra), което ви позволява да се запознаете с резултатите от клиничните изпитвания с участието на 1450 пациенти в рамките на 24 часа се извършват в 155 клинични центъра, разположени в различни страни. Създаването на такива програми позволява да се намали до минимум времето за популяризиране на нови лекарства на етапа на клинични изпитвания.

По този начин ефективността и безопасността на лекарствата са гарантирани:

· тестове в клиника;

· постмаркетингови клинични изпитвания за широко разпространена медицинска употреба на лекарства;

· задълбочено изследване на резултатите на всички горепосочени етапи.

Наличието на цялостна оценка на ефикасността и безопасността на лекарствата и екстраполирането на резултатите на три етапа дава възможност да се идентифицират механизмите на възможните странични ефекти, нивото на токсичност на лекарството, както и да се разработят най-оптималните схеми за използването му.

Очертава се перспективата за интегриран подход, основан на оптимална комбинация от принципите на биофармацията, най-новите постижения на химическите и фармацевтичните технологии, с широкото участие на клиничния опит в създаването и производството на нови лекарства. Този подход към този проблем е качествено нов във фармацевтичната практика и очевидно ще отвори нови възможности в сложния процес на създаване и използване на лекарства.

2. Начини за подобряване на традиционната медицина

При разработването на нови лекарства с вече известно действие се правят опити за повишаване на тяхната специфичност. И така, салбутанолът - един от новите бронходилататори - стимулира β-адренергичните рецептори в дози, които имат незначителен ефект върху адренергичните рецептори на сърцето. Преднизолонът е по-ценен стероид от кортизона, тъй като със същия противовъзпалителен ефект задържа солите в организма в по-малка степен.

За преодоляване на такива нежелани свойства на лекарствените вещества като горчив или кисел вкус, неприятна миризма, дразнещо действие на стомашно-чревния тракт, болка по време на инжектиране, незначителна абсорбция, бавни или бързи метаболитни процеси, нестабилност и други, във фармакотерапията

използват се различни модификации на лекарствени вещества (биологични, логически, физикохимични, химични). За да се покаже наличието на промяна в структурата на лекарственото вещество, е въведен терминът "пролекарство", което означава химическа модификация на веществото. В тялото това ново съединение претърпява ферментация и се освобождава като негова непроменена форма. В момента в чужбина се произвеждат повече от 100 вида лекарства, съдържащи антибиотици, стероидни хормони и простагландини под формата на пролекарства.

Специално внимание трябва да се обърне на така наречените комбинирани лекарства, при които комбинирането на съставните компоненти се извършва на базата на добре обоснован научен експеримент.

Тъй като патогенезата (причината за възникване и развитие на болестен процес в организма) на вирусните респираторни инфекции е сложен сложен процес, засягащ различни части на горните дихателни пътища, тогава лекарствата против простуда трябва да бъдат комплексни и да имат полифармакотерапевтични ефекти. С други думи, комплексният препарат трябва да включва вещества, които действат върху различни звена на патогенетичната верига и премахват основните симптоми на настинка.

Таблетките Coldrex се състоят от 500 mg парацетамол, 5 mg фенилефрин хидрохлорид (метазон), 25 mg кофеин, 20 mg терпинов хидрат, 30 mg аскорбинова киселина.

Парацетамолът има аналгетичен и антипиретичен ефект, близък е по химична структура до фенацетина и е негов активен метаболит, предизвикващ аналгетичен ефект. В същото време, за разлика от фенацетина, той не причинява метхемоглобинемия, не оказва токсичен ефект върху тубулния апарат на бъбреците. Освен това, за разлика от аспирина, парацетамолът няма улцерогенен ефект, не причинява стомашно-чревно кървене и дори може да се използва от пациенти с язвена болест; за разлика от аналгина, той не причинява кръвни усложнения под формата на гранулоцитопения и гранулоцитоза.

Фенилефрин хидрохлорид (метазон), въздействайки върху алфа-адренергичните рецептори, причинява стесняване на артериолите в носната лигавица, като помага за облекчаване на отока и премахване на слузта, запушване на носа, намаляване на ринореята и нормализиране на назалното дишане.

Кофеинът засилва аналгетичния ефект на парацетамола, има общо тонизиращо действие и подобрява благосъстоянието на пациента.

Терпингхидрат подпомага разграждането на секрета в бронхите и по-лесното му отхрачване; освобождаване на дихателните пътища от запушване, спомага за улесняване на дишането; има противовъзпалителен ефект.

Аскорбиновата киселина попълва дефицита на витамин С в организма, активира имунната система, нормализира тъканното дишане, като по този начин допринася за укрепване на защитните механизми на организма.

Известни са и други комбинирани препарати на Coldrex: Coldrex Hot Rem (прах в пликчета за разтваряне в гореща вода) и Coldrex Night (сироп), които съдържат освен парацетамол, прометазин хидрохлорид, който има успокояващо и топлопонижаващо действие, както и антиалергични свойства, и декстраметорфан хидробромид, който има антитусивен ефект. За разлика от кодеина, той не потиска дишането и не предизвиква пристрастяване. Тези комбинирани лекарства са полезни при възпалено гърло или задух. Приемът им вечер осигурява антитусивен ефект през нощта, което спомага за нормализиране на съня.

Пример за комбиниран препарат е също Solpadein Solubl, произведен от същата фармацевтична компания под формата на таблетки (500 mg парацетамол, 8 mg кодеин, 30 mg кофеин). Поради бързия многопосочен ефект върху периферните и централните болкови рецептори, лекарството се препоръчва за облекчаване на постоперативния болков синдром. По ефективност той превъзхожда аналгина.

Комбинираният препарат "Пафеин", произведен под формата на таблетки, съдържащи 500 mg парацетамол и 50 mg кофеин (производство на ФФ "Дарница"), има лек аналгетичен, антипиретичен и противовъзпалителен ефект. Кофеинът, който е част от "Пафеин", увеличава, удължава и ускорява фармацевтичното действие на парацетамола. Под въздействието на "Pafein" катаралните явления (сълзене, възпалено гърло, хрема) намаляват, симптомите на интоксикация (слабост, изпотяване и др.) бързо изчезват. "Pafein" е особено ефективен при първите признаци на заболяването.

Комбинираният препарат "Панадол екстра" съдържа 500 mg парацетамол и 65 mg кофеин, той е ефективен аналгетик.

През последните години на лекарствения пазар се продават множество комбинирани препарати, съдържащи парацетамол и антихистамин, отхрачващи, противокашлични, бронходилататорни и противовъзпалителни средства. Така в Томапирин (произведен от Boehringer Inchelheim), парацетамол (200 mg) се комбинира с ацетилсалицилова киселина (250 mg), което води до потенциране на аналгетичните и антипиретичните ефекти на тези вещества. Комбинацията от тези вещества с кофеин (50 mg) води до повишаване на ефективността на комбинацията от този състав с около 40%, поради което става възможно да се намали дозата на парацетамол и ацетилсалицилова киселина. Освен това води до подобряване на поносимостта на комбинирания препарат.

Дифенхидрамин и други антихистамини в комбинация с парацетамол се използват за облекчаване на симптомите на заболяване при бронхит, алергичен ринит. Лекарства като фенилефрин, ефедрин, псевдоефедрин и други са ефективни вазоконстрикторни лекарства, които намаляват отока на носната лигавица. В комбинация с парацетамол се използват за облекчаване на главоболие, треска, застой в лигавицата на горните дихателни пътища при деца с ринит, остри респираторни заболявания. Антитусивни средства (дифенхидрамин) в комбинация с парацетамол се използват за облекчаване на главоболие, треска, възпалено гърло и кашлица при хора с грип и настинка Три допълнителни компонента, ако се използват за облекчаване на симптомите, свързани с настинка, грип, алергичен ринит, бронхит.

Добре познатият комбиниран препарат "Ginalgin" под формата на вагинални таблетки (производство "Polfa") съдържа хлорхинал-дол и метронидазол. Поради това има широк спектър на действие срещу анаеробни грам-отрицателни и грам-положителни бактерии. "Ginalgin" е високоефективен при лечението на вагинит, причинен от бактериална флора, вагинална трихомониаза и вагинит, причинен от едновременното действие на бактерии, трихомонади и гъбички.

Напоследък в медицинската практика широко се използват научно обосновани състави от комбинирани препарати под формата на мехлеми.

Използването на комбинирани лекарства, които имат многопосочен ефект върху симптомите на определено заболяване, ви позволява да увеличите максимално изискванията на съвременната фармакотерапия, да повишите нейната ефективност и да избегнете много, често непредвидени странични ефекти.

Важен въпрос във фармацевтичната технология е да се увеличи разтворимостта на слабо разтворимите лекарства във вода и липиди, тъй като тяхната бионаличност зависи до голяма степен от размера на частиците. Известно е също, че процесът на разтваряне на веществото е свързан с явленията на фазов преход на границата на твърдо вещество. Интензивността на този процес зависи от площта на интерфейса. В същото време дисперсията, дори микронизацията на веществата не винаги води до увеличаване на скоростта на тяхното разтваряне и усвояване. Увеличаването на междумолекулните сили на адхезия, наличието на електрически заряд на частиците води до тяхното уголемяване - агрегиране. Всичко това не позволява да се получат водни разтвори на слабо разтворими вещества и следователно да се избегнат такива нежелани явления като абсцеси, денатурация на протеини, некроза, дехидратация на тъканите, емболия и други усложнения, които се наблюдават при използване на маслени и алкохолни разтвори под формата на инжекция .

Увеличаването на разтворимостта на лекарствата във вода и други разтворители предполага значително повишаване на тяхната ефективност. Това може да се постигне с помощта на:

· съразтворители (бензил бензоат, бензилов алкохол, пропилей гликол, полиетиленоксиди и др.);

Хидротропни средства (хексаметилентетрамин, урея, натриев бензоат, натриев салицилат, новокаин и др.);

· явлението на разтваряне, например витамини A, D, E, K, стероидни хормони, барбитурати, антибиотици, сулфонамиди, етерични масла и др., което ви позволява да увеличите не само разтворимостта на веществата, но и значително да увеличите тяхната стабилност. Пример е аерозолната лекарствена система Ingalipt;

· явления на комплексообразуване, например, йодът се разтваря добре в концентрирани разтвори на калиев йодид, полиеновите антибиотици - в присъствието на поливинилпиролидон. В допълнение към повишаването на разтворимостта на лекарствените вещества, феноменът на комплексообразуване може значително да намали дразнещия капацитет на лекарственото вещество върху лигавицата или кожата. Например, антисептик като йод, образувайки сложно съединение с поливинил алкохол, губи присъщия си каутеризиращ ефект, който се използва за получаване на "йодинол". В някои случаи образуването на комплексни съединения води до забележимо повишаване на бионаличността на получения продукт и в същото време до значително повишаване на неговата терапевтична ефикасност. И така, комплексът от хлорамфеникол - полиетилен оксид е 10-100 пъти по-ефективен от самия антибиотик.

Значително увеличаване на скоростта на разтваряне на трудно разтворими вещества може да бъде улеснено от използването на така наречените твърди дисперсни системи, които представляват лекарствено вещество, диспергирано чрез сливане или разтваряне (последвано от дестилация на разтворителя) в твърда носеща матрица. И така, разтворимостта на аймалин се увеличава 40 пъти, цинаризин - 120 пъти, резерпин - 200 пъти и т.н. Освен това, чрез промяна на физикохимичните свойства на полимерите носители (молекулно тегло, разтворимост), е възможно да се регулира бионаличността на лекарственото вещество, да се създадат дозирани форми с насочено действие.

Най-важният проблем във фармацевтичната технология е стабилизирането на лекарствените системи. Това се дължи на факта, че лекарствените вещества, главно при приготвянето на лекарствени продукти и тяхното съхранение, под въздействието на химични (хидролиза, осапуняване, окисляване, полимеризация, рацемизация и др.), физични (изпаряване, промяна в консистенцията, лющене , уголемяване на частиците) и биологичните (вкисване и др.) явления променят свойствата си. За целта се използват различни химични (добавяне на стабилизатори, антиоксиданти, консерванти и др.) или физични методи (използване на неводни разтворители, ампулиране в поток от инертен газ, метод на паракондензация, нанасяне на защитни обвивки върху таблетки и дражета, микрокапсулиране и др.).

За стабилизиране на хетерогенни лекарствени системи (суспензии, емулсии) се използват сгъстители и емулгатори под формата на повърхностно активни вещества и спирали.

Тук е уместно да дадем пример за „обездвижени“ лекарства: ензими, хормони, мукополизахариди, декстрани, получени от желязо и албумин за лечение на анемия; гама глобулини, нуклеинови киселини, интерферон и др., които са създадени за стабилизиране и удължаване на тяхното действие (вижте подраздел 9.2).

Също толкова важен проблем на фармацевтичната технология е удължаването на времето на действие на лекарствата, тъй като в много случаи е необходимо да се поддържа строго определена концентрация на лекарства в биофлуидите и телесните тъкани за дълго време. Особено важно е да се спазва това изискване на фармакотерапията при прием на антибиотици, сулфонамиди и други антибактериални лекарства, с намаляване на концентрацията на които ефективността на лечението намалява и се получават резистентни щамове микроорганизми, за унищожаването на които се прилагат по-високи дози от лекарства са необходими, а това от своя страна води до увеличаване на страничните ефекти.

Продължителното действие на лекарствата може да се постигне с помощта на различни методи:

· физиологичен, който осигурява промяна в скоростта на усвояване или отделяне на вещество от тялото. Това най-често се постига чрез охлаждане на тъканите на мястото на инжектиране на лекарството, с помощта на кръвосмучеща чаша или чрез въвеждане на хипертонични или вазоконстрикторни разтвори, потискащи отделителната функция на бъбреците;

· химически - чрез промяна на химичната структура на лекарството (чрез комплексообразуване, полимеризация, естерификация и др.);

· технологични - чрез избор на носител с определени свойства, промяна на вискозитета на разтвора, избор на вида на лекарствената форма и др. Например, капки за очи с пилокарпин хидрохлорид, приготвени в дестилирана вода, се отмиват от повърхността на роговицата на окото след 6-8 минути. Същото

· капки, приготвени в 1% разтвор на метилцелулоза и имащи висок вискозитет, а оттам и адхезия към смукателната повърхност, се задържат върху нея за 1 час.

Чрез замяна на капките за очи с мехлем е възможно да се увеличи продължителността на действие на последния в сравнение с воден разтвор на пилокарпин хидрохлорид с почти 15 пъти. По този начин, чрез промяна на такъв технологичен индикатор като вискозитета или вида на дозираната форма, е възможно да се увеличи продължителността на действието на лекарството и неговата ефективност.

Има и други проблеми във фармацевтичната технология, чието решение може да доведе до създаването на по-модерни лекарства и следователно до тяхната по-висока терапевтична ефикасност, например създаване на лекарства, свързани с възрастта, повишаване на микробната чистота на лекарства, създаването на по-прогресивни контейнери и опаковъчни материали, въвеждането на нискоотпадни и екологично чисти технологии, по-нататъшно развитие на биотехнологиите и др., което от своя страна ще повиши стъпка по стъпка качеството и терапевтичната ефикасност на лекарствата.

Напоследък фармаколози и други специалисти бяха привлечени от проблема за създаване на лекарства от принципно нов тип, така наречените таргетни лекарства с дадени фармакокинетични свойства, които, за разлика от традиционните или класическите лекарства, се характеризират с:

· продължително действие;

· Контролирано освобождаване на активни съставки;

· тяхното целево транспортиране до целта.

Лекарствата от ново поколение обикновено се наричат ​​терапевтични системи, които частично или напълно отговарят на гореспоменатите изисквания.

Терапевтична лекарствена система (TLS) е устройство, съдържащо лекарство или вещества, елемент, който контролира освобождаването на лекарство, платформа, на която е разположена системата, и терапевтична програма.

TLS осигурява постоянно снабдяване на организма с лечебни вещества в строго определен период от време. Те се използват както за локално, така и за системно лечение. Пример за такива лекарства могат да бъдат "Ocusert", "Progestasert", "Transderm" и други, които са пасивни системи (вижте подраздел 9.9). Има примери за активни терапевтични системи, чието действие е програмирано отвън или самопрограмирано. Такива терапевтични системи са създадени в чужбина, скъпи са и поради това не са получили широко приложение в медицинската практика.

Трябва да се отбележи, че оптималната стратегия за създаване на съвременни лекарства може да бъде разработена само въз основа на внимателно планирани технологични и биофармацевтични експериментални изследвания и квалифицирана интерпретация на получените данни.

2.1 ... Биотехнология на традиционните лекарства и лекарствата на бъдещето

За да се подобрят лечебните свойства на традиционните лекарства, усилията на всички специалисти, разработващи лекарствени препарати, са насочени към използване на нови технологии за тяхното производство, подобряване на съставите, повишаване на специфичността и изучаване на най-пълния механизъм на тяхното действие върху различни системи и органи. на човек. Напредъкът в тази посока е все по-осезаем и има надежда, че лекарствата през следващото хилядолетие ще станат по-ефективни и ефикасни средства за лечение на много заболявания. Ще се използват широко лекарства под формата на терапевтични системи и биопродукти, особено като пептиди и про-протеини, които е практически невъзможно да се получат синтетично. Следователно нарастващото значение на биотехнологиите за фармацевтичната индустрия става ясно.

Днес биотехнологиите бързо се движат в челните редици на научно-техническия прогрес. Това, от една страна, се улеснява от бързото развитие на съвременната молекулярна биология и генетика, базирани на постиженията на химията и физиката, а от друга страна, спешната нужда от нови технологии, които могат да подобрят състоянието на здравеопазването и опазване на околната среда, и най-важното - премахване на недостига на храна, енергия и минерални ресурси.

Като приоритетна задача за биотехнологиите е създаването и развитието на производството на лекарства за медицината: интерферони, инсулини, хормони, антибиотици, ваксини, моноклонални антитела и други, които позволяват ранна диагностика и лечение на сърдечно-съдови, злокачествени, наследствени, инфекциозни, в включително вирусни заболявания.

Според експерти световният пазар на биотехнологични продукти до средата на 90-те възлиза на около 150 милиарда долара. По обем на производство и брой регистрирани патенти Япония се нарежда на първо място сред страните, които се отличават в биотехнологиите, и на второ място в производството на фармацевтични продукти. През 1979 г. на световния пазар са пуснати 11 нови антибиотика, 7 от които са синтезирани в Япония. През 1980 г. японската фармацевтична индустрия усвоява производството на широк спектър от вещества: пеницилини, цефалоспорин С, стрептомицин, второ и трето поколение полусинтетични антибиотици, противоракови лекарства и имуномодулатори. Пет от десетте най-големи производители на интерферон в света са японски. От 1980 г. фирмите участват активно в разработването на технологии, свързани с имобилизирани ензими и клетки. Провеждат се активни изследвания, насочени към получаване на топлоустойчиви и киселинноустойчиви ензими. 44% от новите продукти, получени по биотехнология, се използват във фармацията и само 23% в хранителната или химическата промишленост.

Биотехнологиите оказват влияние върху различни индустрии в Япония, включително производството на вино и водка, бира, аминокиселини, нуклеиди, антибиотици; се счита за едно от най-перспективните направления за развитие на хранително-вкусовата промишленост и на тази основа е включено в изследователската програма за създаване на нови индустриални технологии. Има държавна програма, насочена към разработване на нови технологии за производство на хормони, интерферони, ваксини, витамини, аминокиселини, антибиотици и диагностични лекарства.

Второто място след Япония по обем на биотехнологичните продукти и първото място в производството на фармацевтични продукти принадлежи на САЩ. Антибиотиците представляват 12% от световното производство. Постигнат е значителен напредък в синтеза на инсулин, човешки растежен хормон, интерферон, коагулационен фактор VIII, диагностични тестове, ваксини срещу хепатит В и други лекарства, както и непрекъснатото превръщане на захарта в етилов алкохол. През 1983 г. е синтезиран човешки левкоцитен интерферон с висока чистота. Много фармацевтични фирми в Съединените щати са усвоили генното инженерство. Медиите, свързани с биотехнологиите, се развиват бързо. Има известни успехи в областта на биотехнологиите и в други страни по света.

Понятието "биотехнология" е събирателно и обхваща такива области като технология на ферментация, използване на биофактори с помощта на имобилизирани микроорганизми или ензими, генно инженерство, имунни и протеинови технологии, технологии, използващи клетъчни култури както от животински, така и от растителен произход.

Биотехнологията е съвкупност от технологични методи, включително генно инженерство, използващи живи организми и биологични процеси за производството на лекарства, или науката за развитието и прилагането на живи системи, както и неживи системи от биологичен произход в рамките на технологични процеси и промишлено производство.

Съвременната биотехнология е химията, където промяната и трансформацията на веществата се извършват с помощта на биологични процеси. В интензивна конкуренция успешно се развиват две химии: синтетична и биологична. Синтетичната химия, комбиниране и разбъркване на атоми, преработване на молекули, създаване на нови вещества, непознати в природата, ни заобиколи с нов свят, който стана познат и необходим. Това са лекарства, перилни препарати и багрила, цимент, бетон и хартия, синтетични тъкани и кожи, чинии и скъпоценни камъни, парфюми и изкуствени диаманти. Но за да се получат вещества от "втора природа", са необходими строги условия и специфични катализатори. Например, азотната фиксация се случва в индустриални здрави апарати при високи температури и огромно налягане. В същото време във въздуха се изхвърлят стълбове дим, а потоци отпадъчни води в реките. Това изобщо не се изисква за азотфиксиращите бактерии. Ензимите, с които разполагат, осъществяват тази реакция при меки условия, образувайки чист продукт без отпадъци. Но най-неприятното е, че да бъдеш заобиколен от „втора природа“ започна да се превръща в алергии и други опасности. Би било хубаво да останем близо до майката природа. И ако правите изкуствени тъкани, филми, то поне от микробен протеин, ако използвате лекарствени препарати, тогава преди всичко тези, които се произвеждат в тялото. Това поражда перспективите за развитие и използване на биотехнологии във фармацевтичната индустрия, където се използват живи клетки (предимно микроорганизми като бактерии и дрожди или отделни ензими, които действат като катализатори само на определени химични реакции). Притежавайки феноменална селективност, ензимите извършват една реакция и ви позволяват да получите чист продукт без отпадъци.

В същото време ензимите са нестабилни и бързо се разлагат, например, когато температурата се повиши, е трудно да се изолират, не могат да се използват многократно. Това е основната причина за развитието на науката за имобилизираните (имобилизирани) ензими. Основата, върху която е „засаден“ ензимът, може да бъде под формата на гранули, влакна, филми от полимери, стъкло и керамика. При всичко това загубата на ензима е минимална, а активността продължава месеци. В момента те са се научили да получават имобилизирани бактерии, които произвеждат ензими. Това опрости тяхното използване в производството и направи метода по-евтин (няма нужда да се изолира ензимът, да се пречиства). Освен това бактериите издържат десет пъти по-дълго, което прави процеса по-икономичен и по-лесен. Традиционната технология за ферментация се е развила в биотехнология с всички отличителни белези на напредналата технология.

Ензимните технологии с голям икономически ефект започват да се използват за производство на чисти аминокиселини, преработка на суровини, съдържащи нишесте (например царевично зърно в сироп, състоящ се от глюкоза и фруктоза). През последните години това производство се превърна в едротонажно. Развиват се производства за преработка на дървени стърготини, слама и битови отпадъци във фуражен протеин или алкохол, които се използват за заместване на бензин. Ензимите се използват широко днес в медицината като фиброиолитични лекарства (фибринолизин + хепарин, стрептолиаза); при храносмилателни разстройства (пепсин + солна киселина, пепсидил, абомин, панкреатин, ораза, панкурмен, фестал, храносмилателен, триензим, холензим и др.); за лечение на гнойни рани, с образуване на сраствания, белези след изгаряния и операции и др. Биотехнологията дава възможност за получаване на голям брой ензими за медицински цели. Използват се за разтваряне на кръвни съсиреци, лечение на наследствени заболявания, отстраняване на нежизнеспособни, денатурирани структури, клетъчни и тъканни фрагменти, освобождаване на тялото от токсични вещества. Така с помощта на тромболитични ензими (стрептокиназа, урокиназа) животът на много пациенти с тромбоза на крайниците, белите дробове и коронарните съдове на сърцето е спасен. Протеазите в съвременната медицина се използват за освобождаване на тялото от патологични продукти, за лечение на изгаряния.

Известни са около 200 наследствени заболявания, причинени от дефицит на ензим или друг протеинов фактор. Сега се правят опити за лечение на тези заболявания с помощта на ензими.

През последните години все повече внимание се обръща на ензимните инхибитори. Протеазните инхибитори, получени от актиномицети (леупептин, антипайн, химостатин) и генетично модифицирани щамове на E. coli (еглин) и дрожди (os-1 антитрипсин) са ефективни при септични процеси, инфаркт на миокарда, панкреатит, белодробен емфизем. Концентрацията на глюкоза в кръвта на пациенти с диабет може да бъде намалена чрез използване на инхибитори на чревните инвертази и амилази, които са отговорни за превръщането на нишестето и захарозата в глюкоза. Специална задача е търсенето на ензимни инхибитори, с помощта на които патогенните микроорганизми унищожават антибиотиците, въведени в тялото на пациента.

Генното инженерство и други биотехнологични методи при производството на антибиотици с висока селективна физиологична активност по отношение на определени групи микроорганизми разкриват нови възможности. В същото време антибиотиците имат и редица недостатъци (токсичност, алергенност, резистентност на патогенни микроорганизми и др.), които могат да бъдат значително отслабени поради тяхната химична модификация (пеницилини, цефалоспорини), мутасинтеза, генно инженерство и други методи. Обещаващ подход може да бъде капсулирането на антибиотици, по-специално включването им в липозоми, което позволява целенасочено доставяне на лекарството само до определени органи и тъкани, повишава неговата ефективност и намалява страничните ефекти.

С помощта на генното инженерство бактериите могат да бъдат накарани да произвеждат интерферон, протеин, секретиран от човешки клетки в ниски концентрации, когато вирус навлезе в тялото. Повишава имунитета на организма, потиска размножаването на анормални клетки (антитуморен ефект), използва се за лечение на заболявания, причинени от вирусите на херпес, бяс, хепатит, цитомегаловирус, което причинява опасно увреждане на сърцето, както и за профилактика на вирусни инфекции . Вдишването на аерозол на интерферон предотвратява развитието на остри респираторни инфекции. Интерфероните имат терапевтичен ефект при рак на гърдата, кожата, ларинкса, белите дробове, мозъка, както и при множествена склероза. Полезни са при лечение на лица с придобити имунодефицити (множествен миелом и сарком на Капочи).

Човешкото тяло произвежда няколко класа интерферон: левкоцит (a), фибробласт (p-интерферон, удобен за масово производство, тъй като фибробластите, за разлика от левкоцитите, се размножават в култура), имунен (y) от Т-лимфоцити и е-интерферон, образуван от епителните клетки.

Преди въвеждането на методите за генно инженерство интерфероните се получават от дарени кръвни левкоцити. Технологията е сложна и скъпа: 1 mg интерферон се получава от 1 литър кръв (една инжекционна доза).

Понастоящем а-, (3- и y-интерфероните се получават с помощта на антитела от щам E. coli, дрожди, култивирани клетки от насекоми (Dro-zophila). от общ прародител чрез асексуално размножаване) или други средства.

Биотехнологичният метод произвежда и интерлевкини - относително къси (около 150 аминокиселинни остатъка) полипептиди, участващи в организацията на имунния отговор. Те се образуват в тялото от определена група левкоцити (микрофаги) в отговор на въвеждането на антиген. Използва се като средство за лечение на имунни нарушения. Чрез клониране на съответните гени в E. coli или чрез култивиране на лимфоцити in vitro, интерлевкин-L (за лечение на редица туморни заболявания), кръвен фактор VIII (култивиране на клетки от бозайници), фактор IX (необходим за лечение на хемофилия) , и се получава растежен фактор // Материали VII Int. научно-практически конф. – София, 2011. – Бр. 39 .-- С. 67-69.

2. Цялостна оценка на развитието на фармацевтичните пазари в страните от Общността на независимите държави / Н.В. Габриелян, С.А. Парфейников, I.N. Андреева [и др.] // Бюлетин на Руската военномедицинска академия. - 2012. - No 1 (37). - С. 256-260.

3. Международна регулация в областта на лекарствения оборот // Фармацевтичен бюлетин. - 2005. - бр. 1. - С.32-35.

4. Миронишина Е.В. Характеристики и перспективи за развитие на фармацевтичния пазар в страните от ОНД // Visnik SumDU. Серия: Икономика. - 2008. - Т. 2., бр. 2. - С. 140-148.

5. Особености на снабдяването с лекарства за населението на Република Армения / Н.В. Габриелян, С.А. Парфейников, I.N. Андреева [и др.] // Разработване, проучване и маркетинг на нови фармацевтични продукти: сборник статии. научен. tr. - Пятигорск: Пятигорска държавна медицинска академия, 2011. - бр. 66 .-- С. 668-669.

7. Щапов А.Ф. Еволюция на фармацевтичната индустрия в постсъветското пространство // Руски вестник по предприемачество. - 2013. - No 12 (234). - С. 83-88.

Въведение. Фармацевтичната индустрия е важна част от всяка икономическа система, която съществува днес, поради което я избрахме за нашето изследване. Интересно е да се разгледа както цялостната фармацевтична индустрия на региона, така и под формата на независими фармацевтични системи на отделни държави.

Икономическите кризи се отразиха негативно на фармацевтичната индустрия в Русия и Армения. Бюджетните ограничения не позволяват да се подкрепят напълно производителите, те не само губят значителен дял от собствения си пазар, но и изостават в развитието, като са натрупали голям брой проблеми.

Заместването на вноса е възможно, при условие че се елиминира технологичното и инфраструктурното изоставане на индустрията. За да се установи разработването и производството на оригинални лекарства, са необходими огромни инвестиции, които не са налични в необходимия обем.

Това е една от причините фармацевтичното производство в тези страни да е фокусирано върху производството на генерични лекарства, включително в сътрудничество с чуждестранни фирми. Сега компаниите от Русия и Армения произвеждат основно генерични лекарства на базата на вносни суровини и традиционни евтини лекарства, насочени към пазара на ОНД. Такива продукти не изискват големи капиталови инвестиции за стартиране на производството, но с нарастването на конкуренцията на пазара рентабилността на тяхното производство намалява. Това се улеснява и от увеличаване на търсенето на оригинални лекарства, които в обем от почти 100% се внасят от трети страни.

Целта на изследването е да се анализира състоянието на фармацевтичната индустрия в Русия и Армения, както и да се идентифицират редица положителни и отрицателни фактори, присъщи на цялата фармацевтична индустрия на изследваните държави.

Материали и методи на изследване. Обект на изследването са предприятията от фармацевтичната индустрия на Република Армения и Русия. В хода на изследването са използвани методите на SWOT анализа.

Резултати и дискусия. В резултат на нашето изследване беше отбелязано постоянно повишаване на цените на вносните лекарства от чуждестранни производители. Мерките за увеличаване на търговските бариери с трети страни за ограничаване на цените на пазара провокират увеличаване на фалшифицираните и фалшиви лекарства.

Проблемът с въвеждането на високотехнологични технологии е спешен. В научни организации и университети са получени приложни резултати, много от които потенциално могат да станат основа за оригинални лекарства. Въпреки това, поради липсата на скрининг и предклинични проучвания, клинични изпитвания на нови съединения, поради недостатъчно финансиране, далеч не всички разработки се реализират под формата на производство на лекарства.

В бранша има остър недостиг на професионален персонал, който да работи в съответствие с международните стандарти. В тази връзка е необходимо да се установи сътрудничество между предприятия от индустрията и университети, които обучават специалисти, както и да се осигури необходимото държавно финансиране за тези университети.

Анализът на състоянието на фармацевтичната индустрия в региона разкри редица положителни и отрицателни фактори, присъщи на цялата фармацевтична индустрия в Русия и Армения. Настоящите предимства и недостатъци, потенциалните възможности и заплахи на индустрията са групирани според техния източник – вътрешен или външен – и са представени като SWOT анализ в Таблица 1.

Таблица 1. SWOT анализ на състоянието на фармацевтичната индустрия в Русия и Армения

Вътрешни фактори	Силни страни	Слабости
	нарастващото ниво на държавна подкрепа	господстващо положение на фармацевтичните компании от трети страни на пазара на ОНД
	утвърдени фармацевтични компании с добро познаване на спецификата на местния пазар	нисък експортен потенциал поради несъответствие на предприятията с изискванията на международния стандарт GMP
	развита логистична мрежа – от производители до дистрибутори и търговски вериги	липса на кадри, способни да работят по международните стандарти
	GMP, ISO сертифициране в нови фабрики	проблеми с достъпа до кредитни ресурси
	експортен потенциал за пазарите на страните от ОНД	липса на съвременни производствени технологии
	политическа стабилност и благоприятно географско положение	Акцентът на системата за обществени поръчки върху закупуването на скъпи оригинални лекарства в ущърб на масовите генерични лекарства
Външни фактори	Възможности
	производство на нови генерични лекарства при изтичане на патентите за оригинални лекарства	зависимост от вноса на фармацевтични и медицински продукти
	законодателна подкрепа на държавата	навлизане на световни лидери на вътрешните пазари като местни производители
	закупуването (трансферът) на технологии ще даде възможност за производство на съвременни лекарства	зависимост от вноса на суровини и опаковъчни материали
	организация на договорно производство с чуждестранни фирми	бързо развитие на фармацевтичната индустрия в Индия и Китай и увеличаване на вноса
	повишена консумация на генерични и извънборсови лекарства	липса на източници на евтино дългосрочно финансиране
	интеграционни процеси в региона	спад в износа с въвеждането на нови производствени мощности във фармацевтичната индустрия и засилен протекционизъм в страните вносителки

Възможностите за увеличаване на производството или подобряване на качеството му са трудни за използване поради съществуващите проблеми. По време на периоди на икономически спад ограниченият достъп до кредитни ресурси е най-важен. Компаниите изразяват интерес към получаване на евтини заеми за закупуване на оборудване за изпълнение на иновативни проекти, но цената на кредитните ресурси на търговските банки остава висока. Проблемът се решава с помощта на мерки за държавна подкрепа, механизми за публично-частно партньорство и с участието на международни институции за развитие.

На 17 февруари 2011 г. в Русия беше одобрена федералната целева програма „Развитие на фармацевтичната и медицинската индустрия на Руската федерация за периода до 2020 г. и след това“. Основната цел на програмата е да насърчи развитието на руското производство на конкурентоспособни фармацевтични и медицински продукти. Очаква се в резултат на изпълнението на програмата обемът на потребление на лекарства, произведени в Руската федерация, да се увеличи както в парично, така и в физическо изражение. Програмата също така предвижда разработване на високотехнологични медицински технологии, подобряване на качеството на медицинското образование и създаване на медицински научни клъстери. Програмата има за цел да подобри качеството, да разшири достъпността на медицински услуги и да осигури ремонт на лечебни заведения в цялата страна. Програмата предвижда преминаване на фармацевтичната индустрия към иновативен модел на развитие чрез увеличаване на инвестициите и разширяване на сътрудничеството с международни организации. Руското правителство насърчава международните фармацевтични компании да създадат производство в Русия. В резултат на това инвестициите във фармацевтични продукти се увеличиха през последните години. Мерките, предприети от Русия за модернизиране на здравеопазването, привлякоха вниманието на много чуждестранни инвеститори.

Увеличава се броят на съвместните предприятия, създадени от руски и чуждестранни компании, както и споразуменията за сътрудничество. Например Novartis, със седалище в Швейцария, започна изграждането на завод в Санкт Петербург през юли 2011 г. Британско-шведската AstraZeneca строи завод в Калужска област, чието строителство се планира да приключи през 2016-2017 г. Индийската фармацевтична компания Cadila Pharmaceuticals, базирана в Индия, сключи споразумение с руския холдинг Pharmeco за създаване на мощности за производство на фармацевтични продукти.

Проведохме проучване на чуждестранни производители-вносители и руски производители, за да оценим перспективите за изпълнение на федералната целева програма и да идентифицираме пречките пред нейното изпълнение (Фигура 1).

Фигура 1. Оценка на перспективите за изпълнение на федералната целева програма "Развитие на фармацевтичната и медицинската индустрия на Руската федерация за периода до 2020 г. и след това"

Според представители на преобладаващото мнозинство от чуждестранните компании (69%), руският пазар не е готов да приложи тази програма от социално-икономическа гледна точка. Това мнение се споделя от 25% от руските производители. Друга пречка пред изпълнението на програмата е корупцията, отбелязват повече от половината участници в анкетата. Този рисков фактор е най-популярен сред руските компании и се нарежда на второ място сред чуждестранните респонденти.

Анкетираните руски производители имат недвусмислена положителна оценка на изискванията за преминаване към добра производствена практика до 2014 г. (Фигура 2). Респондентите смятат, че преминаването към GMP стандартите ще подобри качеството на произвежданите лекарства и ще е необходимо за развитието на договорно производство със западни компании. Остава обаче открит въпросът за готовността на индустрията да приложи тези стандарти през 2014 г.

Фигура 2. Оценка на изискванията за планирания преход към нови производствени стандарти (Добра производствена практика) до 2014 г.

Що се отнася до Република Армения, фармацевтичната индустрия в страната е избрана като едно от 11-те приоритетни направления на стратегическата програма на правителството за експортно ориентирана индустриална политика. Напоследък правителството помага на фармацевтичните компании с различни инструменти. Сред тях, например, предоставянето на специални данъчни режими, пряко кредитиране, включително за сметка на бюджетни средства, участие в зони за свободна търговия. Днес 15 арменски производители на фармацевтични продукти покриват само 10% от търсенето на лекарства на вътрешния пазар.

Стратегическата програма на правителството за експортно ориентирана индустриална политика включва обема на растеж на производството на арменски фармацевтични продукти до 2015 г. до 30-35 милиона долара, а до 2020 г. - 95-135 милиона долара. Програмата също така предвижда до 2015 г. износът на арменските фармацевтични продукти ще достигне 20 -25 милиона долара, а до 2020 г. - 75-115 милиона долара, докато броят на служителите в този сектор ще се увеличи до 2015 г. до 900-950 души, а до 2020 г. - до 1600-1800 души . По данни на Националната статистическа служба на Армения производството на фармацевтични продукти за януари-септември 2012 г. възлиза на 2,7 млрд. драма с годишен ръст от 5,3%.

Във фармацевтиката вече са проведени успешно няколко събития и е одобрен ясен календар на стъпките, планирани съвместно с частния сектор, чието изпълнение ще окаже значително влияние върху експортните резултати на местната фармацевтична индустрия. Въпреки това и сега постигнатите резултати във фармацевтичната индустрия са впечатляващи. Достатъчно е да се каже, че през последните две години обемът на производство и износ на арменски лекарства значително се е увеличил.

В края на 2012 г. 15 арменски производители на лекарства са произвели продукти на обща стойност 3,8 млрд. драма, увеличавайки производството с 6,8% спрямо същия показател от предходната година. Обемите на продажбите през 2013 г. също се увеличават (с 22,8%), достигайки 4,1 млрд. драма. Най-впечатляващи са темповете на растеж на износа на фармацевтични продукти от Армения, който надхвърли границата от 42,2%. В същото време повече от половината от произведените в страната лекарства бяха изнесени, което общо възлизаше на около 2,1 млрд. драма.

Въпреки това, ако през 2012 г. производството на лекарства нараства с 6,8%, то за януари-май 2013 г. ръстът е 29,3%, достигайки 1,9 млрд. драма. Всички фармацевтични продукти са продадени, което осигурява ръст от 32,1% на годишна база. Висока активност бе демонстрирана и по отношение на износа (963 млн. драма), където тенденцията на растеж продължи, възлизайки на 41.8%. Между другото, увеличението на показателите за износ към страните от ОНД дори достигна 86%, а общо там са изпратени продукти на стойност 632 милиона драма.

През февруари 2014 г. Институтът по фина органична химия А. Мньоян към Националната академия на науките на Армения, швейцарската компания AZAD Pharmaceutical Ingredients AG и Арменската агенция за развитие подписаха тристранен меморандум за сътрудничество във фармацевтичната област. Целта на документа е да насърчи развитието на фармацевтичните продукти в Армения, да разшири използването на иновации в тази област, да подпомогне процеса на преквалификация, както и да създаде лаборатория в Армения за синтез на фармацевтични суровини и нейното пилотно производство. Всяка от страните в рамките на меморандума изрази намерението си да допринесе за развитието на проекта. По-специално, Институтът по фина органична химия ще предостави на швейцарската компания лабораторни съоръжения за изследвания, ще помогне при подбора на персонал, ще осигури своите специалисти и оборудване, а също така може да провежда съвместни изследвания с AZAD Pharmaceutical Ingredients. Швейцарската компания от своя страна ще извърши необходимите ремонтни дейности на териториите на Института по фина органична химия, ще ги преоборудва, ще проведе проучване за осъществимостта на пилотната програма и ще представи съответните предложения. Арменската агенция за развитие възнамерява, в рамките на своя потенциал, да предоставя правна, организационна, консултантска и друга помощ, да представя и защитава програмата в държавните структури на Армения, да подпомага изучаването на пилотната програма, както и да информира страните за форматите и процедурните нюанси на евентуална държавна подкрепа.

Заключения. Фармацевтичният пазар на Русия и Армения днес зависи от вносни продукти, производствените обеми на фармацевтичната индустрия не осигуряват необходимото ниво на национална сигурност на страните.

Въз основа на резултатите от анализа може да се заключи, че има огромен потенциал за развитие на фармацевтичната индустрия в Русия и Армения поради един от най-обещаващите вътрешни пазари в света, наличието на необходимите фактори за развитие на индустрията, възможности за повишаване на конкурентоспособността на продуктите и увеличаване на износа.

Много проблеми могат да бъдат решени чрез хармонизиране на регулаторната политика с международните критерии и правила, подобряване на правната рамка, засилване на контрола, създаване на благоприятни условия за развитие на местните индустрии, както и осигуряване на физическа и финансова наличност на лекарствата.

Въпросите, повдигнати в статията са поставени и изискват по-задълбочено научно изследване, по време на което да се разработят конкретни препоръки по всички отразени проблемни аспекти, включително разрешаването на социално-икономически и политически проблеми.

Рецензенти:

Андреева И.Н., доктор по фармация, професор в катедра "Управление и икономика на фармацията", Факултет за следдипломно обучение, Пятигорски медико-фармацевтичен институт - филиал на Държавната бюджетна образователна институция за висше професионално образование "Волгоградски държавен медицински университет" на Министерството Здравеопазване на Руската федерация, Пятигорск ...

Парфейников С.А., доктор по фармация, професор в катедра „Управление и икономика на фармацията“, Факултет за следдипломно обучение, Пятигорски медико-фармацевтичен институт - филиал на държавното бюджетно учебно заведение за висше професионално образование „Волгоградски държавен медицински университет“ на Министерството Здравеопазване на Руската федерация, Пятигорск ...

Библиографска справка

М. С. Кошел, Н. В. Габриелян ПРОБЛЕМИ И ПЕРСПЕКТИВИ ЗА РАЗВИТИЕТО НА ФАРМАЦЕВТИЧНАТА ИНДУСТРИЯ В РУСИЯ И АРМЕНИЯ // Съвременни проблеми на науката и образованието. - 2014. - No 1 .;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=12223 (дата на достъп: 27.03.2019). Предлагаме на вашето внимание списанията, издавани от "Академията по естествени науки"